1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

종양 내에 존재하는 CD8+ T 세포의 여러 하위 집단 중 하나인 TCF1 전사인자를 발현하는 CD8+ T 세포 (progenitor exhausted T세포 [전구 탈진 T 세포], TPEX)는 종양 내부의 만성 항원 노출에도 불구하고 자기 재생 능력과 기능적으로 활성화된 효과자 T 세포로의 분화 능력을 보유하고 있습니다. 이들 세포는 종양 내에서 종양 특이 T 세포 풀을 유지함으로써 종양에 대한 효과적인 면역 반응을 촉진할 수 있습니다. 현재 알려진 임상 연구 결과에 의하면 종양 내 TCF1 발현 CD8+ T 세포의 존재는 면역관문억제 치료제에 대한 긍정적인 반응과 밀접한 관련이 있으며, 이 세포를 모니터링함으로써 고형암 환자의 면역 치료 반응을 예측하는 데 도움이 될 수 있음을 시사하고 있습니다.

NeoImmuneTech (네오이뮨텍)은 인체 내 Interleukin-7의 한계를 보완하기 위해 치료 목적의 인간 융합단백질인 NT-I7 (물질명: efineptakin alfa)을 개발했습니다. NT-I7은 여러 비임상 모델을 통해 동시항암화학방사선치료, CAR-T 세포 치료, 암 백신 치료, 면역관문억제제를 포함한 다양한 종류의 항암치료제와 병용 투여 시 강력한 항암 효과를 유도한다는 연구 결과를 발표한 바 있습니다. 또한, NT-I7 단독 또는 면역관문억제제와 병용 요법으로 다양한 임상 연구가 진행하고 있습니다.

이 연구는 JITC에 발표되어, NT-I7, IL-2, 및 PD-1 억제제를 포함한 삼중 병용이 비임상 암 모델에서 강력한 항암 효과를 나타낸 것을 확인했습니다. 특히, NT-I7이 종양배수림프절 내에서의 TCF1 발현 CD8+ T 세포의 증식 반응 정도를 크게 증가하여 종양 조직 뿐만 아니라 종양배수림프절 내에서도 암특이적인 면역 반응을 증가시킬 수 있었습니다. 그 결과, 종양 조직 내에서의 암 특이적인 TCF1 발현 CD8+ T 세포를 유의하게 증가시키는 결과를 얻을 수 있었고, IL-2 (그리고 PD-1 억제제)와 병용 투여 시 기능적으로 활성화된 T 세포로의 분화 정도도 크게 증가하여, 결과적으로 종양 발달을 효과적으로 억제할 수 있다는 내용의 연구입니다. 이 연구를 시작한 많은 이유 중 하나는 사이토카인의 공통 감마 연쇄 패밀리에 속하는 IL-2와 IL-7이 T 세포에 미치는 기능적 유사성을 일부 공유하고 있기 때문에 특히 종양 미세환경 내에서 두 사이토카인의 기능적 차이에 대해서 많은 질문을 받아왔습니다. 이번 연구를 통해 IL-7 융합단백질인 NT-I7은 TCF1 발현 CD8+ T 세포풀을 증가시키고, 본 논문에서 사용된 IL-2 제재는 TCF1 발현 CD8+ T 세포를 기능적으로 활성화된 T세포를 분화시킴으로써, 각각이 항암 면역 시스템에서 서로 다른 기능을 갖고 있다는 것을 밝혀냈습니다.

현재 암 치료 효과를 극대화하기 위하여 항암제의 단독 요법보다는 병용 요법이 대세를 이루면서 새로운 패러다임 전환이 이루어지고 있습니다. 결론적으로 이 연구 결과는 NT-I7, IL-2, PD-1 억제제 각각의 항암제가 가지는 특징을 통해 시너지 효과를 발휘함을 보여줌으로써, NT-I7 약물은 기존 약물의 한계를 극복하고 항암화학요법에서부터 표적항암제, 다양한 면역관문억제제의 병용 파트너 약제로서의 가능성을 제시합니다.

연구 과정에서 발생한 에피소드 중 하나는 2022년도 AACR 포스터를 준비 할 당시에는 TCF1을 발현하는 전구 탈진 T 세포의 표현형에 대해 명확한 이해가 없었습니다. 그 때에는 CD62L, TIM-3 마커를 사용하여 NT-I7 투여가 종양배수림프절 유래의 전구 탈진 T 세포의 종양 조직 내 유입을 증가시킬 가능성을 발견했고, 이후 TCF1/ Slamf6를 활용한 연구를 통해 중요한 단서를 찾아 이 논문을 작성할 수 있었습니다. 최근에는 이 논문에서 주로 다루고 있는 NT-I7의 핵심 항암 작용 메커니즘이 다른 종양 모델인 CT26 모델에서 명확히 관찰됨을 확인한 바 있습니다. 이를 미리 알았다면, CT26 종양 모델을 사용하여 논문을 준비했을 것이라는 아쉬움이 남습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

T세포 중심 면역항암제 개발사인 NeoImmuneTech은 2014년 미국 메릴랜드 주에서 미국 법인으로 설립 되었으며, 기술특례를 통해 2021에 코스닥시장에 상장되었습니다. 미국법인 외에도 판교에 위치한 한국법인, 그리고 포스텍 내에 기업부설연구소를 보유하고 있습니다. 연구소가 포스텍 내에 설립됨으로써 우수한 연구활동 인프라를 이용할 수 있을 뿐만 아니라, 포스텍 출신의 연구진이 많아 동물 실험 등 익숙한 환경에서 활발한 연구 개발을 할 수 있는 장점이 있습니다. 최동훈 연구소장님께서 이끄시는 네오이뮨텍 기업부설연구소는 다양한 전문 분야의 연구진으로 구성되어 있으며, T 세포와 종양 세포 중심의 면역 네트워크를 표적으로 삼아 종양 내 T 세포 특이적으로 활성화하는 차세대 암 치료제을 개발하고 있습니다. 혁신적인 신약 항암제를 개발하기 위해 신규 후보 표적을 타깃하는 방법, 후보 물질의 약효 평가, 모달리티 다양화 방법 등에 대한 연구에 지속적인 노력을 기울이고 있습니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

석/박사 학위 과정 동안에는 기초 과학 중심으로 연구를 수행하였습니다. 네오이뮨텍에 입사하여 이 논문을 준비하면서 암에 관한 이해를 넓힐 수 있었고, 향후에 이 연구 결과가 암 환자에게 실질적인 도움이 될 수 있을 가능성을 가지고 있기에 많은 자부심과 보람을 느낍니다. 그리고 제가 논문을 준비하면서 느낀 것은 네오이뮨텍 기업부설연구소 내 다양한 분야의 전문 연구진들과 연구를 진행하면서 다양한 관점을 통해서 연구 결과를 심층적으로 논의 할 수 있었고, 무엇보다도 긴밀한 협력 관계가 조성 되어 있어 이 연구를 성공적으로 마무리할 수 있었던 것 같습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

연구 활동이란 여러 시행 착오 속에서 한 줄의 의미있는 연구 결과와 의미를 찾아가는 과정이라고 생각합니다. 연구 기간 동안에 부딪히게 되는 여러 우여곡절 속에서 스트레스를 잘 해소하지 못했고, 민감하게 반응하게 되는 경우가 많았던 것 같습니다. 그럴 때일수록, 상사 또는 선배, 동료 분들께 조언을 구하고 여유로운 마음을 가지고, 연구자분들의 건강을 챙기면서 연구 생활을 이어나가시길 바랍니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

임상 연구는 반드시 기초탐구 및 비임상 중개연구 결과가 전제가 되어야 하며, 약물의 성공적인 상용화를 위하여 중개연구 자료를 통한 임상 시험이 이뤄져야 하듯이 비임상 중개연구와 임상 시험은 상호보완적인 관계라고 생각합니다. 이 논문에 소개된 비임상 연구 모델에서 종양배수림프절/종양 내에 TCF1 발현 CD8+ T 세포 증가하는 NT-I7 작용 메커니즘이 임상 시험에서의 적용 가능성 그리고 임상 예측을 위한 활용 가능성을 확인하는 것이 큰 목표입니다. 그리고 현재 주목받고 있는 차세대 면역항암제인 TIGIT 억제제와 PD-L1 억제제와의 삼중병용에 대한 긍정적인 데이터를 확보하여 면역항암제 분야의 국제 학술대회에서 이 연구 성과를 소개하는 것을 목표로 하고 있습니다.

또한, T 세포를 인식하는 항체 그리고 종양 세포를 인식하는 항체를 결합한 T-cell engager를 개발하여 종양 세포 특이적으로 T 세포를 활성화시켜 암 성장을 억제시키는 신약을 개발하고 있습니다. 이에 더불어 T-cell engager의 생산성을 향산시킨 NEOBASE 플랫폼을 보유하고 있으며, 이를 기반으로 다중항체를 개발하고 있습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

이 논문의 큰 방향성을 잡아주신 최동훈 연구소장님, 임선경 팀장님, 그리고 지만규 팀장님께 먼저 깊은 감사를 드리고 싶습니다. 세 분의 지도력이 있었기에 한 편의 논문으로 완성될 수 있었다고 생각됩니다. 그리고 본 연구에 기여해주신 김미영 책임연구원님, 백승태 대리님, 이은주 선임연구원님, 지승택 선임연구원님, 박소현 주임님께 이 자리를 빌려 진심으로 감사의 말씀을 전합니다. 그리고 revision 실험 시 많은 조언을 해주신 이성민 책임연구원님, 힘들 때마다 격려, 응원을 아끼지 않고 해주신 유태경 책임연구원님과 손장근 책임연구원님께도 감사의 인사를 전하고 싶습니다.

그리고 이 논문을 위해 SLC-3010을 제공해주신 Selecxine (셀렉신)사의 이준영 대표님 그리고 김다은 과장님께도 깊은 감사의 인사를 전하고 싶습니다.

마지막으로, 늘 든든한 지원군이 되어준 우리 가족과 남편에게 진심 어린 감사의 마음을 전합니다.