한빛사 인터뷰
- 등록2024-01-17
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1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
척수근위축증(Spinal Muscular Atrophy, SMA 은 Survival Motor Neuron(SMN1) 유전자의 돌연변이에 의해 SMN 단백질 결핍과 SMN2 유전자의 엑손(exon) 7의 손실에 의한 SMN 단백질 기능을 상실한 단백질(SMNΔ7) 발현 때문에 발생하는 유아 유전병입니다. SMN1 유전자가 결핍되어도 SMN2 유전자 엑손 7의 포함 유무에 따라 정상적인 기능을 하는 SMN 단백질이 발현할 수 있습니다. 따라서 지금까지 SMN2 미니 유전자(minigene)을 이용한 SMN2 유전자 엑손 7 스플라이싱(splicing)의 연구가 집중되었습니다. 실제로, SMN2 미니진의 인트론(intron) 7 지역 삭제를 통한 엑손 7 스플라이싱 패턴 연구에서, 인트론 7의 10-24번째 위치한 시퀀스(sequence)가 엑손 7 스킵핑에 중요하다는 것을 보여주었고, 이 시퀀스를 타깃으로 해서 SMN2 유전자 엑손 7 포함을 촉진하는 SPINRAZA가 척수근위축증에 대한 약으로 미국 식약청(FDA)에서 최초로 승인되었습니다.
이번 연구에서는 기존의 SMN2 미니진을 뛰어 넘는 SMN2 슈퍼미니진(superminigene)의 제작과 이를 이용한 SMN2 유전자 관련 연구를 소개하고 있습니다. SMN2 유전자 엑손 7의 스플라이싱 조절에 관한 대부분의 연구가 엑손 6에서 엑손 8까지로 된 미니진으로 이루어져, 스플라이싱과 번역(translation)에서 프로모터(promoter)와 엑손 6의 위쪽을 포함하는 다른 지역의 시퀀스가 엑손 7 스플라이싱 조절에 미치는 연구의 필요가 증가했습니다. SMN2 슈퍼미니진은 SMN2 프로모터, 모든 엑손, 엑손 양측 면의 인트론과 3’ 비번역 영역(UTR)을 포함하고 있고, 슈퍼미니진에서 생성된 mRNA은 cDNA 클론에서 생성된 동일한 mRNA보다 더 많은 SMN 단백질을 생성했습니다. 또한 슈퍼미니진을 이용해서 SMN2의 전사(transcription) 시작 그리고 연장과 관련된 최소 길이의 프로모터와 조절 요소를 찾았습니다. 그리고 SMN2 슈퍼미니진을 SMN1 슈퍼미니진으로 바꾸어 SMN1 병원성 돌연변이가 전사, 스플라이싱 그리고 번역에 미치는 영향을 관찰했습니다. SMN2 슈퍼미니진을 통해 SMN 단백질 발현에 영향을 끼치는 전사-스플라이싱 커플(transcription-coupled splicing)의 메커니즘을 더 잘 이해하게 되었고, pre-mRNA 스플라이싱 단계를 포함하여 SMN1과 SMN2 유전자의 발현이 어떻게 조절되는지에 대한 이해를 향상했습니다.
SMN2 슈퍼미니진을 만드는 과정이 쉽지 않았고, 어렵게 만든 슈퍼미니진이 몇몇 리뷰어들에게 평가절하를 받았을 때 상실감이 컸습니다. 또한 논문을 제출하고, 신시내티 어린이 병원으로 연구실을 옮기면서 추가 실험을 1년을 받아서 난감했었습니다. 하지만, 기존 실험실 연구원들의 도움으로 잘 마무리되어 논문을 출판하게 되었습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
아이오와 주립대학 (Iowa State University) 수의대는 1879년에 설립된 미국에서 가장 오래된 수의대입니다. 실험실은 수의대 생명의학과에 소속되어 있는 분자 유전학 & RNA 생물학 연구실입니다. 연구실 분위기는 인원은 많지는 않지만, 꾸준히 좋은 논문을 내고 있고, 지도교수님과 연구원들이 실험을 포함하여 정치, 경제, 영화, 음악 등 다양한 이야기를 스스럼없이 나누는 환경입니다.
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
여전히 병으로 고통받고 있는 환자와 환자 가족들은 치료제가 나오기를 손꼽아 기다립니다. 그분들을 생각하면서, 제가 하는 연구가 도움이 되기를 바랍니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
사실은 저 자신에게 하고 싶은 말입니다.
“의존적 자세가 아닌, 자립적인 자세로 연구하세요. 시키는 실험을 잘하는 것도 중요하지만, 실험 전에 '왜 이 실험을 하는가?', '예상되는 결과는 무엇인가?' 에 대해 생각하고, 그리고 실험 후에는 '예상되는 결과가 나왔는가?' 그렇지 않다면 '왜 예상 결과와 다른가?' 에 대해 생각하는 힘을 키우세요. 그리고, 터무니없거나 엉뚱한 생각이라고 할지라도 혼자만 간직하지 말고, 다른 사람들과 생각을 공유해서 그 대화 속에서 생각을 다듬고 발전해 나가세요.”
5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
사람들에게 도움이 되는 연구를 하며, 제가 가진 경험을 나누는 사람이 되고 싶습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....
언제나 함께하는 아내(배승빈)와 아들(종찬), 고양이들(라이&초코), 그리고 멀리서 기도로 응원해 주시는 양가 부모님들과 가족들에게 감사하고, 사랑합니다. 끝으로, 신시내티 어린이 병원 학술모임 (중년단)의 최광민, 김지영, 이하나 외에게 감사합니다.
#SMN2
# Splicing
# Minigene
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