1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

교모세포종 (glioblastoma, GBM)은 가장 악성 종양 중의 하나로 다변적인 유전자 변이와 광범위한 종양 발생 생물 경로로 인하여, 매우 예후가 좋지 않은 뇌종양으로 알려져 있습니다. 타 암종보다 방사선 및 항암제의 치료에 대한 반응성이 낮아 치료가 어려우며, 재발의 빈도 매우 높습니다. 이와 같은 배경으로 교모세포종의 종단연구(Longitudinal analysis)의 중요성은 오래전부터 대두되어 왔으며, 2015년 외국에서는 Glioma Longitudinal AnalySiS(GLASS) 협의체가 구성되어 교모세포종 종단연구의 중요성을 강조해왔습니다. 이를 기반으로 본 연구팀은 총 5곳의 병원(국립암센터, 서울대학교병원, 삼성서울병원, 화순전남대학교병원, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière)에서 144명의 원발-재발 신경교종을 수집하였으며, 그 중 123명의 교모세포종 종양/혈액 샘플 및 임상정보를 수집하여 표준항암치료 저항성에 영향주는 기전을 연구하였습니다.

본 연구를 통하여, 저희 연구팀은 123개의 원발-재발 GBM longitudinal study에 대한 종합적인 암단백유전체학 (유전체/전사체/단백체/인산화단백체) 멀티오믹스 통합 분석을 수행하고 highly proliferative cellular state를 확인했으며, 재발 종양에서는 neuronal transition 및 synaptogenic pathways의 활성화가 증가하며, 예후의 차이 까지 확인했습니다. Proteomic / phosphoproteomic 분석에서는 원발암에서 재발로 발전할 경우 분자생물학적 변화 중 wingless-related integration site(WNT) / planar cell polarity(PCP) 신호전달 경로 와 BRAF protein kinase의 활성과 연관됨을 확인하였습니다. 뇌종양-신경세포간 (Glioma-Neural network) 시냅스의 형성이 재발암의 치료저항성과 밀접한 관계가 있음을 확인하였으며, 일관된 결과로 환자 유래 모델 (PDX)의 멀티오믹스 분석을 통하여, 진화적 궤적의 유사한 패턴을 검증하였습니다. BRAF kinase의 억제를 통해 재발 종양세포의 neuronal transition 및 migration capability이 저해되는 것을 확인하였으며, temozolomide(TMZ)와 BRAF kinase 저해제인 vemurafenib을 함께 투여하는 병용치료를 통해 PDX 모델의 생존기간이 현저하게 증가되는 것을 확인하였습니다. 교모세포종의 종양 진화 및 치료 저항성 과정에 일어나는 분자 생물학적 메커니즘에 대한 연구가 임상적으로 기여할 수 있길 기대하며, 타 암종의 멀티오믹스-종단연구를 통한 Cancer evolution 연구에 기여할 수 있을 것으로 기대합니다.

해당 논문은 교모세포종의 멀티오믹스 기반의 종단연구를 통하여 암의 발생 및 진화 과정을 확인했다는 것이 큰 수확이었습니다. 기술이 발달하면서 데이터 생성은 이전과 다르게 간편해지고 대용량으로 생성되고 있습니다. 대용량 데이터를 어떻게 분석하는지, multi-layer omics 데이터의 통합 분석에 대한 값진 통찰력을 얻을 수 있는 기회였습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

해당 연구는 국립암센터 암단백유전체연구사업단(박종배 교수님)을 중심으로 수행되었습니다. 암단백유전체연구사업단은 한국인 희귀난치암을 대상으로 단백유전체 데이터의 생산, 분석 및 임상데이터와의 연계를 통해 한국형 표준 임상 단백유전체 빅데이터를 구축하고, 이를 국가 차원에서 공개해 암 진단 및 치료의 새로운 타깃을 발굴해 개인 맞춤형 정밀의료를 구현하고자 하며, National Cancer Institute(NCI) Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium(CPTAC)등과 긴밀한 연구협력을 통하여 단백유전체 분야의 선도적인 역할을 담당하고 있습니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

교모세포종 연구를 시작했을 때, 대부분의 환자분들이 24개월이내에 재발이 된다고 들었던 기억이 생각납니다. 원 발암인 경우 표준항암치료를 진행하지만, 재발의 경우 정해진 표준치료가 없다는 이야기를 듣고 의문을 가졌던 적이 있습니다. 해당 연구를 통하여 이제야 한걸음 다가갔다고 생각합니다. 저의 연구 결과를 기반으로 다양한 전문가들과 연구 결과를 공유하고, 임상 전문가들과 협업을 통해 제 연구 결과들이 환자분들에게 약간의 도움이 되길 바라겠습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

대학원에 입학했을 때, 정말 많은 고민을 했던 것 같습니다. 학부시절의 전공을 그대로 가지고 진학을 하는지, 새롭게 도전하는 융합학문으로 진학을 할지 정말 많은 고민도 많이 하였습니다. 뒤돌아보면 매 선택의 순간들이 쉬웠던 순간은 없었던 것 같습니다. 저와 같은 분야인 Cancer Genomics, Bioinformatics를 준비하는 분들에게는 한 문제를 여러 전문가와 연구자들과 같이 다양한 관점에 두고 연구해보며, 끊임없는 공부와 연구 및 논문들을 통해 자신의 연구 능력을 향상시켜야 한다고 생각합니다. 또한, 요즘같이 대용량 데이터와 화수분처럼 쏟아지는 데이터들 가운데 중요한 건 단순 데이터 생산이 아닌 어떻게 다중오믹스 통합 분석을 통하여 생물학적 지식과 어떻게 통합하는지 입니다. 본인의 지식을 어떻게 활용할 수 있을지를 함께 고민한다면 분명 많은 새로운 분야에서도 좋은 결과가 있을 것이라고 생각합니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

저는 현재 Radiogenomics, Pharmacogenomics, Proteogenomics등의 Multiomics기반의 Cancer genomics 연구를 진행해왔으며, 국립암센터 & 고려대학교에서 다중오믹스 기반의 암 종단 분석 연구를 진행해오고 있습니다. 또한 KOrean Precision Medicine Networking Group Study of MOlecular profiling guided therapy based on genomic alterations in advanced Solid tumors (KOSMOS) II 연구에 참여하고 있으며, 정밀의학/맞춤치료를 위하여 빅데이터 기반의 암 유전체 연구를 통하여 바이오마커 발굴 및 암으로 고통받는 환자들에게 도움을 주는 연구를 진행하고 싶습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

본 연구는 국립암센터의 암단백유전체연구사업단 단장 박종배 교수님의 주축으로 연구가 진행되었습니다. 박종배 교수님께서는 저에게 암단백유전체 다중오믹스 데이터를 처음부터 끝까지 생산하고 분석할 수 있는 연구환경을 만들어 주셨으며, 국/내외 우수한 연구자들과 연구에 전념할 수 있도록 만들어 주셨습니다. 항상 연구에 대한 끊임 없는 열정으로, 많은 연구자들과 소통 및 많은 배움의 기회를 주셔서 감사합니다. 많은 걸 지도해주시고 항상 같이 상의해 주신 교수님께 이 기회를 빌려 다시 한번 더 감사의 말씀드리고, 또한 하고 싶은 연구를 수행할 수 있게끔 격려와 지원을 해 주셔서 감사합니다.

그리고 저의 대학원시절부터 현재까지 멘토/사수로써 힘든 시기를 이겨낼 수 있도록 도움을 주신 사경하(Jason K. Sa) 교수님께 감사함을 전합니다. 본 논문에서 분석상 어려움과 해결방안을 같이 고민하고 분석해 나가며 교수님께 많은 도움과 힘을 받았습니다. 연구에 대해서 누구보다 열정적이며, 연구의 방향성을 알려주셔서 감사합니다. 앞으로도 함께 멋진 연구를 같이 진행할 수 있도록 실력을 증진시키도록 하겠습니다. 다시 한번 대한암연구재단의 김진복 암연구상 수상을 진심으로 축하드립니다.

이번 연구는 복잡한 멀티오믹스 데이터와 종단 샘플들로 많은 연구자들이 협력하여 얻은 값진 논문입니다. 오랜 기간 협력연구중인 Antonio Iavarone 교수님, 저에게 많은 가르침을 주신 박사학위 지도교수님 남도현 교수님, 매번 연구적 insight와 영감을 주신 박철기 교수님 및 공동연구팀 선생님들께 감사함을 전합니다. 또한 저자로 참여해주신 모든 분들에게 감사함을 전하며, 우리 Cancer Genomics Lab의 장병현, 윤다영, 이지윤, 김지원, 홍지수, 송유진, 이다영, 문남성, 김영탁, 안성재 선생님들에게 고맙다는 말을 전하고 싶습니다.

작년 인터뷰(https://www.ibric.org/s.do?oEhlaQsvjs)에 이어 올해도 좋은 논문을 통해 인터뷰를 할 수 있어서 행복하게 생각하고 있습니다. 마지막으로 연구에 매진할 수 있게 항상 저에게 끊임 없는 motivation과 좋은 연구자로 성장할 수 있게 옆에서 많은 격려와 사랑을 준 사랑하는 아내 배윤경 박사, 그리고 사랑하는 아들 희준이가 태어나고 좋은 일이 가득한 것 같습니다. 항상 저를 믿고 지지해주신 부모님, 장인어른, 장모님, 가족 분들께 모두 감사드립니다.