한빛사 인터뷰
- 등록2024-01-19
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1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
지난 몇 년 동안 수백만 명의 목숨을 앗아간 코로나바이러스감염증-19 (Coronavirus disease 2019, COVID-19)을 연구하기 위해서는 적합한 동물 모델이 필요합니다. 인간의 바이러스 질환을 동물 모델에 적용하기 위해서는 첫째, 인간과 동일한 감염 경로가 존재해야 하고, 둘째, 감염 후 면역시스템에 의한 반응과 그에 따른 병리학적 증상이 유사해야 합니다. COVID-19을 일으키는 사스 코로나바이러스-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)는 숙주 세포 표면에 존재하는 인간 안지오텐신 전환효소 2 (Angiotensin-converting enzyme 2; ACE2) 수용체와 결합하여 세포에 진입합니다. 따라서 인간 ACE2와 높은 유사성을 가진 동물 모델이나 인간ACE2가 도입된 유전자 조작 동물을 사용하여 백신과 항바이러스 치료제 연구를 수행하고 있습니다.
COVID-19 연구를 위해 가장 널리 사용되는 동물 모델은 인간ACE2 유전자가 삽입된 K18-hACE2 마우스인데, 이 마우스는 인간 케라틴 18 프로모터 (human cytokeratin 18 promoter, K18)에 의해 인간ACE2를 발현하도록 조작된 마우스 모델이며, 마우스 상피조직에서 높은 수준의 인간ACE2의 발현이 유도됩니다. 이 마우스는 SARS-CoV-2의 감염이 매우 잘 되기 때문에, 바이러스 감염 초기의 증상과 백신을 연구하는데 중요하게 사용되었습니다. 하지만, 마우스 ACE2와 인간 ACE2를 동시에 발현한다는 점, 몸 전체가 아닌 인위적으로 선택된 특정 조직 (상피조직)에서만 인간 ACE2를 발현한다는 점, 그리고 높은 수준의 발현으로 인해 바이러스 감염이 과도하게 일어나 치사율이 너무 높다는 등의 한계가 있습니다.
저희 실험실에서는 이러한 기존의 단점들을 보완할 수 있는 새로운 마우스 모델을 만들었습니다. CRISPR/Cas9 기술을 이용하여, 마우스 ACE2의 엑손 1-9를 제거하고, LoxP-stop-LoxP 카세트를 포함한 인간 ACE2를 동일한 유전자 자리에 삽입하여 Cre-LoxP 시스템으로 유전자를 조작할 수 있는 마우스 모델입니다. 이는 SARS-CoV-2 감염의 영향을 몸 전체 혹은 특정 장기에서 특이적으로 연구하는데 이용될 수 있습니다. 이번 연구에서는 인간 ACE2가 마우스 몸 전체에서 발현되도록 Ella-Cre 마우스와 교배한 후, SARS-CoV-2 감염에 감수성이 있는지 확인했습니다. 그 결과, SARS-CoV-2의 여러 변이 바이러스 (WA, Delta and Omicron)의 감염을 확인할 수 있었고, 폐 뿐만 아닌 뇌와 심장에서도 염증성 사이토카인의 변화를 관찰할 수 있었습니다. 더욱 흥미로운 것은 qPCR로 바이러스의 검출이 안되는 감염 14일 이후에도 면역반응이 지속되고 있다는 것이었습니다. 이는 우리의 새로운 마우스 모델이 바이러스로부터 회복된 후에도 증상이 지속되는 롱코비드 (Long-COVID-19)를 연구하기 위한 도구로 사용될 수 있는 것을 의미합니다. 또한, 바이러스에 감염된 마우스의 뇌에서 타우(tau) 단백질과 ACE2의 상관관계를 조사하여 COVID-19과 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환 사이의 잠재적 연관성이 있을 수 있음을 밝혀냈습니다.
이 연구를 통해 새로 제작된 마우스 모델은 SARS-CoV-2의 여러 변이종에 대한 감수성 비교 및 면역반응 관찰 등 바이러스 치료제 개발에 필수적인 연구를 진행할 수 있을 뿐 아니라, 많은 사람들이 여전히 고통받고 있는 롱코비드에 대한 연구를 수행할 수 있는 중요한 실험 도구가 될 것이라고 생각합니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
본 연구는 미국 존스 홉킨스 의과대학 (Johns Hopkins University School of Medicine), Division of Pediatric Surgery / Department of Surgery 소속의 Dr. Hongpeng Jia 교수님 실험실에서 진행했습니다. Jia’s Lab은 인플루엔자 바이러스와 코로나 바이러스 같은 호흡기 질환을 일으키는 병원체를 연구하는 실험실로서, 주로 마우스 동물 모델을 이용하여 질병에 대한 면역반응을 다각적으로 연구하고 있습니다. 최근에는 SARS-CoV-2에 감염된 마우스를 이용하여 알레르기성 천식 및 폐 섬유증과 같은 다른 폐질환에 영향을 미치는지에 대한 연구와 위장관 및 뇌의 면역반응을 관찰하는 등 여러 합병증에 대한 연구를 수행하고 있습니다.
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
바이러스는 계속해서 변이를 거듭하고 새로운 질병과 증상을 나타나게 합니다. 이에 맞서기 위해, 인간들도 계속해서 연구를 진행하고 실험에 필요한 새로운 도구를 만들어내게 됩니다. 서로의 생존을 위한 끝없는 싸움의 한복판에서, 제가 진행하고있는 연구와 실험이 인간의 건강과 복지에 도움이 될 수 있다면 매우 보람될 것 같습니다.
4. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
이번에 진행한 연구는 COVID-19연구를 위한 동물 모델을 만들고 그것을 검증하는 일이었습니다. 앞으로의 연구는 이 동물 모델을 이용하여 COVID-19에 의해 유발되거나 심화될 수 있는 여러 질환들을 연구할 예정입니다. 예를 들어, COVID-19에 걸리면 알레르기성 천식이나 폐 섬유증이 심해질 것인가? COVID-19에 걸린 후에 신경 퇴행성 질환의 위험도가 높아질 것인가? 임신중에 COVID-19에 걸렸을 경우 태아에 미치는 영향은 무엇인가? 에 대한 궁금증을 해결하기 위해 실험을 진행하고 있습니다.
5. 다른 하시고 싶은 이야기들.....
이번 연구를 진행함에 있어 많은 도움을 주신 지도교수님, Dr. Hongpeng Jia에게 감사함을 전합니다. 육아와 실험을 병행하느라 실험실에 많은 시간을 할애하지 못했음에도 많은 부분을 이해해주시고, 논문을 작성하는데 많은 도움을 주셨습니다. 미국 포닥생활의 길을 열어주신 첫번째 포닥 지도교수님 최영봉 교수님과, 한국의 박사과정 지도교수님 전태훈 교수님께도 늘 감사한 마음을 전합니다.
한국에서 항상 변함없는 사랑으로 응원해주시는 부모님과 장인어른, 장모님 감사합니다. 멀리 사는 아들 딸 대신 가까이서 부모님들 모시고 있는 여동생, 처제, 처남에게 감사한 마음을 전합니다. 항상 가장 가까운 곳에서 응원과 격려를 아끼지 않는 아내에게도 고마움을 전합니다. 마지막으로 건강하고 귀엽게 쑥쑥 크는 아들에게 고맙다는 말을 전합니다. 감사합니다!
#COVID-19
# Long-COVID
# humanized mouse model
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