한빛사 인터뷰
- 등록2024-01-03
- 조회1,347
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
유도 만능 줄기 (iPS) 세포를 만든 공로로 2012년 조 거든 과 함께 노벨 생리학∙의학상을 수상 받은 야마나카 신야 박사가 투고한 2003년 Cell 논문을 통해 처음으로 세상에 소개된 L1TD1은 줄기세포에서 특이적으로 발현되는 세포질 RNA 결합 단백질로, 마우스와는 달리 인간 세포의 줄기세포능을 유지하는 데 필수적입니다. L1TD1은 LINE-1 (L1) retroelement에서 domesticate된 유일하게 알려진 단백질 코딩 유전자이지만, 조상 단백질인 L1 ORF1p의 기능적 유산이 L1TD1에서 어떻게 나타나는지는 아직 알려지지 않았습니다.
여기에서 저희 연구팀은 L1TD1과 연관된 RNA를 파악하고 L1 ORF1p와 마찬가지로 L1TD1이 L1 RNA에 결합하고 고밀도 리보핵단백질 (RNP) 응집체에 위치한다는 것을 발견했습니다. 또한, L1TD1은 응집체에 풍부한 mRNA 그룹의 번역을 향상시킨 다는 사실도 확인하였습니다. L1TD1을 인위적으로 제거하였을 때 배아 줄기세포에서 스트레스 과립의 형성이 촉진되었으며, HeLa 세포주에서는 이소적(ectopic)으로 발현된 L1TD1이 TDP-43 및 FUS의 병리학적 돌연변이에 의해 형성된 응집체의 용해를 촉진시켰습니다. 더욱이, L1TD1의 글루타메이트가 풍부한 도메인과 L1 ORF1 상동성 도메인은 각각 RNP의 분산을 촉진하고 자가포식을 유도했습니다. 이러한 결과를 통해 저희 연구팀은 다능성 줄기세포에서 L1TD1에 의한 유전자 발현 조절 방법을 이해를 할 수 있었습니다. 이번 연구는 스트레스 과립을 용해시키는 L1TD1의 능력을 활용하여 스트레스 과립 역학의 교란을 통한 신경퇴행성 질환의 치료 전략을 수립할 수 있는 새로운 기회를 확인할 수 있었습니다.
그림. 배아 줄기세포 단백질 L1TD1에 의한 리보핵단백질 응집체의 해소
출처: https://doi.org/10.1093/nar/gkad1244
수년 동안, 신경계 질환에서 응집체의 축적이 일으키는 병리학적 과정은 주로 잘못 접히기 쉬운 단백질의 비생리학적 응집에서 비롯되는 것으로 여겨졌습니다. 이러한 응집체는 프로테아솜 및 자가포식 시스템을 포함한 단백질 항상성 시스템에서 연령과 관련된 결손으로 인해 축적되었습니다. 단백질 항상성의 기능 장애가 신경 퇴행성 질환에 기여한다는 것에 의심의 여지가 없지만, 최근에는 스트레스에 대한 RNA 대사의 반응을 특정하는 연구가 관심을 집중 받고 있습니다. 흔히 루게릭병으로 알려진 근위축성 축삭 경화증(ALS)은 신경세포의 파괴로 인해 근력 약화와 마비 등의 증상이 발생하는 진행성 신경 질환으로, 현재까지 알려진 치료법은 없습니다. 알츠하이머병, 헌팅턴병 등과 마찬가지로, ALS는 FUS와 TDP-43를 포함한 비정상적인 형태의 단백질이 뇌를 비롯한 신경계에 축적되어 세포가 손상됨에 따라 발생합니다. ALS를 포함한 신경퇴행성 질환에서 비정상 단백질이 생성되고 축적되는 기전은 아직 알려지지 않았으며, 이로 인해 신경퇴행성 질환의 치료법 개발과 관련된 수많은 연구가 현재 난항을 겪고 있습니다.
이번 연구과정에서의 에피소드는 L1TD1은 LINE-1 (L1) retroelement에서 유래하였으며 줄기세포에서 특이적으로 발현하는 RNA 결합 단백질이라는 특성에 초점을 맞추어 연구를 수행하였습니다. 저희 연구팀은 항상 연구 데이터가 나오게 되면 그 즉시 교수님 방에 있는 하나의 하얀색 테이블에 모여 머리를 맛 대고 열띤 토의를 진행하였습니다. 그러한 노력이 축적되어 의미 있는 결론에 도달하였습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
제가 소속되어 있는 고려대학교 의과대학 구로병원 송호석 교수님의 연구실은 유전자 이상에 의한 질환에 대하여 CRISPR 유전자 가위와 subcloning을 활용한 in vitro 질환 모델을 재현하고, 질환을 극복하기 위한 연구가 활발하게 진행 중에 있습니다.
유전학 및 세포생물학에 대한 교수님의 폭넓은 지식을 바탕으로 다양한 연구가 수행되며, 이를 통해 궁극적으로는 실제 환자에게 적용될 수 있는 치료제에 대한 가능성을 발굴하는 일에 힘쓰고 있습니다.
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
누구에게나 처음은 있었다고 생각합니다. 그 설렘과 두려움이 성공의 목적지에도 도달할 때도 있고, 실패라는 샛길로 빠질 때도 있었습니다. 성공의 목적지에 도달한다면, 이것은 하나의 방법을 알게 되는 경험을 하는 것이고, 실패의 샛길로 빠진다면, 이것은 또 다른 방법을 찾게 하는 경험이 되었습니다.
저희 실험실에서 CRISPR 유전자 가위와 subcloning을 통해 질환 모델을 가진 세포주를 재현해 보고 치료제로서의 가능성을 확인하는 과정은 실제 바이오제약 산업에서 진행되고 있는 일과 밀접하며 매우 가치 있는 연구라고 생각합니다. 이러한 연구를 지속적으로 한다는 것 자체가 제게 자부심이자 보람이었습니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
저 뿐만 아니라 지금도 많은 연구자분들께서는 자신만의 연구를 진행하면서 수없이 희로애락을 오가고 있습니다. 예상했던 가설이 일치했을 때에는 기뻤지만, 정반대의 결과가 나왔을 때에는 기약 없이 괴로움을 견뎌내는 시간이었습니다. 저의 경우에는 "중요한 것은 꺾이지 않는 마음"이라는 생각을 가지며, 내가 아직 발견하지 못했을 뿐 포기는 없다고 생각하며 다시 파이펫을 붙잡았습니다. 자신이 하고 싶었던 매력적인 연구를 위해서 힘써주실 미래 연구자분들의 노력은 그 자체만으로 의미와 가치가 존재하며 성공을 보장받을 거라고 확신합니다.
5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
이번 연구를 통해서 알게 된 사실은 비정상적인 응집체에 의해 야기되는 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 새로운 기회를 확인했다는 것입니다. 직접적이고 구체적인 방법으로 비정상적인 응집체를 해소시킬 수 있는 전략은 치료제로서 매우 높은 가치를 가지고 있다고 생각합니다.
이번 연구는 앞으로의 연구에서 동물모델을 활용하여 새로운 기회를 확인할 수 있는 의미 있는 계기가 될 거 같습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....
가장 먼저, 멋지고 훌륭한 연구를 가능하게 만들어주신 저의 지도 교수님 송호석 교수님께 감사를 표현하고 싶습니다. 교수님의 가르침과 도움을 통해서 연구과정 중 제가 겪은 어려움을 극복해나갈 수 있었으며 연구자로서 자세와 삶 그리고 능력을 키워주셨습니다. 또한, 이 연구에 함께 참여해 주셔서 힘써주신 세종대 권영수 교수님과 공동 1저자이신 성영모 박사님 그리고 공동 1저자 윤다영 통합과정 학생에게 감사드립니다. 세분께서 보여주신 훌륭한 연구는 저에게 많은 배움을 주었으며 멋진 연구가 올바른 방향으로 나아갈 수 있도록 제시해 주셨습니다.
그리고 내 일처럼 열심히 도와준 고려대학교 구로병원 의생명연구동 모든 연구자분들에게도 깊은 감사의 인사를 전합니다. 늘 뒤에서 묵묵히 응원해 준 가족들과 친구들 정말 고맙고 사랑합니다. 또한, 인터뷰를 할 수 있게 기회를 주신 BRIC 관계자분들께도 감사드립니다.
저는 연구든 다른 일이든 조직에서 일을 성취하는 데 있어서 제가 잘나서 이룬 것들은 하나도 없으며 혼자서는 한계가 있었습니다. 많은 분들의 도움 속에 연구를 잘 마무리하여 행복한 결말을 맞이할 수 있었습니다.
#L1TD1
# ribonucleoprotein (RNP) condensates
# amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
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