한빛사 인터뷰
- 등록2023-10-04
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1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
NAD+ (Nicotinamide nucleotide)는 우리 몸의 다양한 세포에서 에너지 대사 및 여러 신호전달 체계에 관여하는 주요 대사산물 중 하나입니다. 특히, 암세포의 경우 대사 (metabolism)의 변화가 특징적으로 잘 알려져 있는데, NAD+에 대한 높은 의존성 또한 꾸준히 연구되어 왔습니다. 이에 따라 고형암 및 혈액암의 치료전략으로 세포 내 NAD+ 생성 과정을 방해하는 다양한 약물들이 개발되었습니다. 다만, 단순히 NAD+ 형성에 관여하는 효소를 강하게 저해하는 방법에서 발생하는 정상세포 독성으로 인해 임상실험단계를 넘어서지 못하였습니다. 해당 난관을 타개하기 위해 본 연구에서는 NAD+ 생성에 관여하는 효소들 간의 합성 치사 (synthetic lethal) 관계에 집중하였습니다.
세포는 salvage pathway 및 Priess-handler pathway를 필두로 다양한 경로를 통해 NAD+를 생성하고 있습니다. 이 과정에 있어 각각의 주 경로에서 속도제한효소 (rate-limiting enzyme)로 작용하는 NAMPT 와 NAPRT는 상호보완적 작용을 하게 됩니다. 따라서, 두 효소는 동시에 저해되었을 때만 세포 사멸을 야기하는 합성 치사 관계로 설명할 수 있습니다. NAPRT 저해 양상이 전이성 “EMT”아형 위암의 바이오마커로 작용할 수 있음을 밝힌 기존 연구를 초석으로 합성치사 관계인 NAMPT 활성을 적절히 방해해 정상세포 독성을 최소화하는 한 편, NAPRT 발현 저해 양상으로 대변되는 “EMT”특성 암만을 특이적으로 타겟 할 수 있는 새로운 NAMPT 억제제를 발굴하고자 하였습니다. 이렇게 찾아낸 물질, A4276이 단독처리 시 NAPRT 음성암종의 성장을 저해함을 보였을 뿐만 아니라 화학항암제와의 병용 요법으로서 활용 가능함을 증명하였습니다. 더 나아가, 해당 물질이 기존의 NAMPT 저해제와는 상이한 NAMPT 저해 기전을 바탕으로 NMN/NAD+ 비율 저해를 통해 화학항암요법 유래 말초신경병증 (Chemotherapy-induced peripheral neuropathy)을 완화할 수 있음 또한 밝혔습니다. 전이성 암 종에서 흔히 활용되는 다양한 화학 항암제의 대표적 부작용 중 하나이지만 효과적인 치료제가 부재하는 실정과 더불어, 일부 NAMPT 저해제가 보이는 CIPN 경감효과의 정확한 메커니즘이 밝혀지지 않은 만큼 본 논문이 시사하는 바가 많다고 생각합니다. 해당 성과는 여러 전공의 연구실이 참여한 다학제적 연구의 산물로, 하나의 분야에 한정되지 않고 NAD+ 대사과정 조절을 통해 얻을 수 있는 효능을 다방면에서 살펴보았기에 가능하였던 것 같습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
제가 속한 연구실은 연세대학교 의과대학 의생명과학부 소속으로 에비슨 의생명연구센터에 위치해 있습니다. 김현석 교수님 지도 아래 전이성 암 종 및 분자아형 특이적 암 종에 대한 이해와 선택적 치료제 개발을 위한 연구가 이루어지고 있습니다. 저희 연구실의 가장 큰 장점으로는 다양한 연구방법론을 적용하는 방법을 배울 수 있다는 점인 것 같습니다. 실제로 실험실의 여러 선배분들께서 Wet lab과 dry lab을 병행하는 연구를 진행하고 계시며 환자유래 오가노이드 기반 연구, CRISPR 스크리닝, high throughput drug screening, in vivo work등 하나의 플랫폼에 머무르지 않고 많은 시도를 해볼 수 있습니다. 더불어, 여러 분야 실험실과의 co-work이 활발해 넓은 시각의 연구가 가능하다는 강점을 지니고 있습니다. 그리고 시설이 좋아서 1인 1 실험대의 쾌적한 실험실 생활이 가능하다는 부분을 언급하고 싶습니다.
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
석사 과정생으로서는 경험하기 힘든 규모의 연구에 참여하여 최종적으로 저널지에 논문이 개제되기까지의 모든 과정은 저에게 너무도 감사한 배움의 기회였습니다. 주 관심 분야인 cancer, 신경, 구조 생물학 등을 아울러 지식을 쌓고 이를 기반으로 발굴한 물질의 특징에 대해 가설을 세워 답을 찾아 나가며 다양한 분야를 통합하는 방법과 목적을 확실히 하여 체계적인 실험을 계획하는 방법을 배울 수 있었습니다. 학업적인 면 외로도 포기하지 않는 자세와 시도의 중요성을 많이 느꼈던 것 같습니다. 그리고 무엇보다 주변에 감사한 분들이 너무도 많다는 것을 한 번 더 인지할 수 있었던 소중한 경험이었습니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
아직은 저도 많이 경험하고, 배워 나가야 하는 단계에 서 있다고 생각합니다. 그래서 후배분들께 조언의 말보다 같은 길을 걸어가고 있을 미래의 저에게 그리고 친구들에게 응원의 말을 남기고자 합니다. 여태껏 잘 해왔고, 지금도 잘 해 나가고 있고 앞으로도 잘 헤쳐 나갈 거라고. 당장은 눈 앞에 길이 보이지 않더라도 시행착오를 겪으며 쌓인 크고 작은 경험들이 분명 도약의 발판으로 작용할 테니 너무 고민하지 말고 끝까지 한 번 해보자는 말을 전달하고 싶습니다. 마지막으로, 도전의 기회가 있으면 부딪혀보자는 말을 남기고 싶습니다.
5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
저는 현재 전이성 암 치료제 개발과 더불어 암세포와 주변 세포 및 환경 간의 상호작용에 관여하는 주요 인자를 찾고 이를 임상적으로 연결 지을 수 있는 연구에 많은 관심을 지니고 있습니다. 특히나, 면역억제제 저항성이 높은 것으로 알려져 있는 대장암의 그 특성이 기인하는 메커니즘에 있어 장내 미생물 및 외부 항원에 지속적으로 노출되는 대장의 환경과의 관련성을 찾아보고 싶습니다. 다만, 새로운 분야를 개척하는 도전의 기회도 마다하지 않을 생각입니다. 궁금증을 좇아 지금까지 걸어온 것과 마찬가지로 저의 관심분야에서 학업을 정진하며 호기심을 해결하는 데에 그치지 않고, 실제 환자분들에게 또 하나의 작은 희망이 되는 연구를 하고자 합니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....
어렸을 적부터 궁금한 것을 참지 못하는 성격으로 이런 저에게 질문을 던지고 스스로 답을 찾아 나가는 대학원 생활은 마치 큐브 한 면 한 면을 맞추어 나가는 듯 해 참 즐거웠습니다. 그래서 난관에 부딪히고 저를 가장 힘들게 했던 고민이 바로 ‘나는 좋아하는 일과 잘할 수 있는 일이 일치하지 않은가?’였습니다. 이러한 시기를 잘 헤쳐 나갈 수 있도록 믿어 주시고 격려와 함께 정말 많은 가르침과 도전의 기회를 주셨던 지도교수님 김현석 교수님께 진심으로 감사드립니다. 그리고 연구의 기반을 만들어 주시고 논문 작성에 있어 많은 도움을 주신 이주영 박사님께도 감사의 말씀을 드리고 싶습니다. 또, 흔히 말하는 유리 멘탈을 잘 붙잡을 수 있도록 도와준 실험실의 선배님들, 언니, 오빠들, 친구에게도 모두 감사하다 전하고 싶습니다. 그리고 이 자리를 빌려 병아리 학부생 시절 연구자로서 꿈을 키울 수 있도록 지도해 주셨던 권호정 교수님께도 감사 인사를 드리고 싶습니다.
마지막으로 가장 옆에서 기쁜 일은 누구보다 축하해주시고 힘든 일은 같이 아파해 주시며 포기하지 않고 나아갈 수 있도록 무한한 지지와 응원을 보내주신 부모님, 가족 분들께 감사하고 사랑한다는 말씀드리고 싶습니다.
#Synthetic lethality
# Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT)
# Chemotherpy-induced peripheral neuropathy (CIPN)
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