1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

본 연구는 미세아교세포 (microglia) 내 생체시계 유전자 ‘REV-ERBα’가 알츠하이머성 치매의 대표적인 병리현상인 Tau 축적 및 이의 제거에 미치는 효과를 지질 대사 (lipid metabolism) 관점에서 분석한 내용입니다. 알츠하이머성 치매는 대표적인 퇴행성 뇌 질환 중 하나로 분류되어 오래도록 연구되고 있음에도 불구하고 현재까지 완벽한 치료제가 제시되지 못하고 있는 질병입니다. 특히, 알츠하이머 환자들에게서 보여지는 비정상적인 생체리듬 (circadian disruption)과 낮은 생체시계 유전자 발현 정도는 (dampened clock-related gene expression) 공공연히 보고되어 있으나 circadian system이 어떠한 생리학적 경로를 통해 치매에 영향을 미치고 있으며 현상 극복을 위해 이를 활용한 어떠한 노력이 요구되는지에 대한 연구는 매우 초기 단계에 있습니다. 특히 본 연구에서 초점하고 있는 ‘REV-ERBα’의 경우, circadian gene임에도 불구하고 다양한 metabolism을 포괄하는 non-circadian function을 가지고 있기 때문에 이의 활성을 규명하는 연구는 퇴행성 뇌질환 및 여타 다른 질병 치료에도 무한한 가능성을 제시할 수 있다고 생각하며 연구에 임하고 있습니다.

지난 2020년, Tony Wyss-Coray 그룹에 의해 microglia 특이적으로 지질방울 (lipid-droplet) 이 축적되는 Lipid-Droplet-Accumulating Microglia (LDAM) 이 aging model 에서 규명되었고, 이는 microglia research field 및 neurodegenerative disease 분야에 굉장히 큰 바람을 불러 일으켰습니다. 당시에 REV-ERBα 결핍이 microglial phagocytic activity를 조절함으로써 Tau 제거에 미치는 영향력은 확인이 되었으나 action mechanism을 모색하던 중 이였는데, 마침 LDAM이 조명되었을 뿐더러 REV-ERBα 가 간에서 강력하게 lipid regulation하고 있는 기 역할에 착안하여 뇌에서 이를 조사했던 일이 오늘의 논문을 만들어 내었다고 생각합니다. 특히 LDAM이 알츠하이머성 치매의 output일 뿐만 아니라 input이 될 수 있음을 밝히어 REV-ERBα의 기여도를 보고한 일이 해당 논문의 가장 큰 novelty라고 생각합니다.

본 논문에서 강력하게 조명하지는 않았으나 microglia는 분명하게 sex-differences를 보이고 있으며 microglial REV-ERBα는 이들의 sex-dependent한 특성을 특정한 방향으로 조절해 내며 Tau 축적에 영향력을 행사하고 있습니다. 치매를 포함한 다양한 퇴행성 뇌질환이 성별에 따라 다른 발병 속도를 보이는 점에 착안했을 때, microglia를 표적으로 하는 연구는 이의 해결제시에 중요한 key factor가 될 수 있음을 연구를 진행하면서 크게 느꼈습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

저는 현재 미국 중부 Saint louis에 위치한 Washington University (Washu) 의과대학의 Erik Musiek 연구실에서 박사 후 연구원으로 연수 중에 있습니다. 현 연구실은 AD (Alzheimer’s disease), PD (Parkinson’s disease), EAE (Experimental autoimmune encephalomyelitis) 등의 신경질환 모델에서 생체리듬 및 생체시계 유전자들이 Microglia/Astrocyte를 포함하는 비신경세포 (non-neuronal cell)를 매개하여 보이는 효과 및 역할을 집중적으로 탐구하고 있습니다. 현 PI인 Dr. Erik Musiek 교수님은 알츠하이머 연구 분야에서 저명한 Dr. David Holtzman 교수님 연구실에서 박사 후 과정을 보낸 후 Circadian model을 가지고 나와 독립한 PI로써, 현재 Dr. Yo-El Ju 교수님과 함께 교내 COBRAS (Center on Biological Rhythms and Sleep) 센터장으로 활동하며 알츠하이머와 생체시계 축을 확립하는데 활발히 기여 중입니다. 교내 Neurology department에만 약 40여개 연구실이 존재하는데 연구실 간의 협업과 소통이 굉장히 원활하며 Gene to Behavior에 이르는 수준을 높은 quality로 교내에서 모두 해결할 수 있을 만큼 연구 환경이 잘 마련되어 있습니다. 해당 분야에 관심있으신 후학 여러분들께서는 https://www.musieklab.org/ 로 방문주시길 바랍니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

지난 약 10여년을 생체시계 (Circadian clock)를 model로, 특히 ‘REV-ERBα’ 라는 circadian nuclear receptor를 연구하면서 이들이 가지고 있는 역할에 비해 그 가치가 국내 연구 시장에서 저평가 되어 있다는 생각을 항상 하고 있습니다. 말 그대로 시간 의존적인 접근이 필요한 실험이 대부분이기 때문에 laborious한 측면을 가지고 있는 분야임은 확실하지만, circadian을 고려했을 때 가설이 놀랍게도 톱니바퀴처럼 끼워 맞춰지는 경험을 하고 나면 연구에 대한 동기부여와 보람됨이 한꺼번에 찾아오는 것을 느낍니다. 특히 다양한 metabolic gene regulation을 하고 있음에도 불구하고 core clock gene이 아니기 때문에 조명이 덜 되곤 하는 ‘REV-ERBs’ 연구자로서 자부심을 가지고 이들의 역할 규명을 더 착실히 해가고자 하는 목표를 가지고 있습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

저는 서울대학교 생명과학부에서 현 DGIST 뇌인지과학과 석좌교수로 계시는 김경진 교수님 지도 아래 박사과정을 밟으며 생체시계 시스템 및 이의 구성유전자 ‘REV-ERBs’을 모델로 연구하였습니다. 박사과정 말미에 과학의 진보는 궁극적으로 의학의 발전과 직결될 때 그 가치가 더욱 빛난다는 생각이 강하게 들었고 때문에 졸업 이 후 서울 아산병원 윤승용 교수님 연구실에서 알츠하이머 모델을 활용한 REV-ERBs 역할 규명 연구를 수행하였습니다. 과정에서 여러 논문들을 접하게 되면서 현재 머무르는 있는 연구실의 PI인 Dr. Erik Musiek이 하고 있는 연구분야가 저의 scientific taste와 너무 적합하다는 생각을 한 일이 있는데, 실제 interview를 했을 당시 제가 제안한 한 두가지의 project들에 대한 grant를 마침 확보하여 연구자를 찾고 있는 상황이라 기회가 좋게 지금 이 자리에서 좋은 연구를 하고 있을 수 있는 것 같습니다. 과거를 경험 삼았을 때, 우선적으로 본인이 무엇을 원하고 또 흥미를 느끼는지에 대한 자신만의 scientific taste를 확립한 이 후 기회를 탐색하고 도전하여 이를 획득하는 일에 망설임을 갖지 말라고 조언해 주고 싶습니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

학위 과정 및 박사 후 연수 과정을 통해 습득한 일주기성 생체시계 시스템 (Circadian system) 및 신경아교세포 (Glia; microglia, astrocyte), 신경염증반응 (Neuroinflammation)에 대한 전반적인 이해와 실험기술을 바탕으로 치매를 포함하는 퇴행성 뇌질환 및 노인성 질환의 치료에 활용될 수 있는 방법 제시를 위해 지속 연구를 하고 싶습니다. 특히 생체시계 유전자들이 glia를 매개하여 보이는 성별 의존적인 효과 (Sex-differences) 및 이들이 신경세포와 갖는 crosstalk 규명을 하고자 하는 목표를 가지고 있습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

지금의 제가 있을 수 있도록 해 주신 많은 분들께 드디어 지면을 빌어 감사 인사를 드릴 수 있게 되어 영광입니다. 우선, 한없이 어리지만 열정으로 가득 차 있던 학부 졸업생 이였던 저를 지금 이 시간에 이르기까지 연구자로써 지치지 않고 이 길을 헤쳐 나올 수 있도록 정신적인 지주가 되어 주신 김경진 교수님께 가장 큰 감사의 인사를 드립니다. 또한 박사 후 연구원으로써 연구과제를 설립하고 운영해 나가는데 많은 교훈과 가르침을 주신 윤승용 교수님과 김동호 교수님, 연구방향을 개척하고 진행함에 있어 물심양면으로 전폭적인 지지를 아끼지 않고 함께 모험을 즐기는 현 PI인 Dr. Erik Musiek 교수님께도 감사드립니다. 생물학 연구의 기본을 다질 수 있도록 학위 기간 동안 가까이서 지도해 주시고 역할 모델이 되어 주신 현 고려대 손기훈 교수님, DGIST 최한경 교수님, 이화여대 정수영 교수님께 역시 감사드립니다. 뿐만 아니라 학부 졸업 이 후 지금까지 저의 연구 생활을 전폭적으로 응원해주시는 아주대학교 최상돈 교수님, 고등학교 은사님이신 이경석 선생님께 저의 오랜 감사의 마음을 전합니다. 해당분야에서 열과 성을 다해 연구 중인 후배님들에게도 아낌없는 응원을 보내고 싶습니다.

국외 연수 기간 동안 동고동락하며 삶을 함께 나눈 연구실 가족 및 많은 국내외 동료들에게 감사의 말을 전하며 우리의 길을 잘 닦아 함께 빛 내길 기원하고 응원합니다. 현재 Harvard Medical School에서 박사 후 연구원으로 연수 중인 남동생 민규와 최근 서울대학교 의과대학에서 우수한 성과로 박사학위를 마친 새 가족 예지에게도 축하와 응원의 말을 전합니다. 또 가까이에서 항상 힘이 되어주고 모범이 되는 연구자로써 좋은 면모를 본받을 수 있게 해주는 남자친구에게 고맙고, 교수 임용을 다시금 축하합니다. 마지막으로 저의 꿈을 일궈 주시고 또 꿈이 아닌 현실일 수 있도록 무조건적인 응원과 지지를 한 평생 해 주신 사랑하는 어머니, 아버지께 무한의 영광과 감사의 말씀 전합니다. 사랑하고 존경합니다.