1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

mTOR (Mechanistic target of rapamycin)은 target 단백질의 인산화에 관여하는 kinase입니다. 세포에서 mTOR은 성장인자나 영양상태 등을 통합조절하는 역할을 하기 때문에 세포성장에서 매우 중요한 단백질입니다. 특히 암세포들의 활발한 증식은 mTOR의 높은 활성과 관련되어 있어 mTOR의 생합성 억제와 활성 저해는 항암 연구 분야에서 주목을 받아 왔습니다.

저희 연구그룹은 mTORC1 signaling이 SRPK2를 phosphorylation하여 특이적으로 de novo lipogenesis 및 관련 mRNA의 splicing을 조절함을 밝히고 2017년도 Cell에 게재하였습니다. 이 논문은 mTORC1 signaling이 lipogenesis 관련 mRNA splicing조절한다는 것을 밝힘으로써 많은 관심을 받았고 동시에, mTORC1이 lipogenesis뿐만 아니라 다양한 anabolic pathway의 조절기능을 가짐에도 어떻게 특이적으로 lipogenesis의 mRNA splicing을 조절할 수 있는지에 관하여 질의가 많았습니다.

이에 저희는 후속연구로 SRPK2에 의한 phosphorylation에 있어 spliceosome complex의 SRSF1과 interaction하는 protein들을 대상으로 mTORC1의 activation/inhibition조건에서 interactome을 수행한 결과, 잘 알려지지 않은 FAM120A라는 RNA binding protein을 발견하였습니다. 저희 연구그룹은 mRNA splicing이 유전자 전사와 동시에 일어남에 착안하여, FAM120A가 lipogenesis 관련 전사인자와 interaction에 의해 mTORC1이 특이적으로 lipogenesis mRNA splicing을 조절할 것이라 가설을 세웠습니다.

첫 접근으로 lipogenesis을 조절하는 전사인자와 FAM120A가 interaction하는지 co-IP를 실시하였고, 특이적으로 FAM120A가 SREBP1만 binding 한다는 결과를 얻었습니다. 흥미롭게도 SRPK2 inhibitor (SRPIN340, SRPKIN-1)을 처리해서 mRNA splicing을 저해하면, FAM120A는 spliceosome complex와 결합이 사라지지만 transcription complex인 SREBP1과 binding은 유지되고 있었습니다. 반면에 SREBP1 lipogenesis inhibitor (25-Hydroxycholesterol)를 treat할 때, FAM120A와 SREBP1의 interaction은 감소하는데, FAM120A와 spliceosome complex와의 interaction은 변화가 없었습니다. 이는 RNA splicing에 관여하는 spliceosome complex와 transcription을 조절하는 transcription complex가 independent하게 구성되어 있고, RNA binding protein인 FAM120A가 transcription/RNA splicing complex를 mTORC1이 활성화되어 있는 상태에서 연결하는 중요인자임을 알게 되었습니다.

본 연구가 주목을 받고 있는 것은 cancer 내 활성화되어 있는 mTOR signaling에 의해서 mRNA splicing이 어떻게 pathway 특이적으로 조절되는지를 규명했기 때문입니다. RNA splicing은 cancer에서 높게 activation 되어 있는 것으로 보고되어 있으나 기존 splicing inhibitor들은 특이성이 없거나 낮아 정상세포에도 영향을 미침으로써 clinical trial에서 기대했던 것보다는 진전이 없는 상황입니다. 본 연구는 최초로 mTOR signaling이 pathway특이적으로 RNA splicing을 저해하고, mRNA 대사도 조절할 수 있음을 밝힘으로써 향후 부작용이 크게 감소된 항암신약의 개발 가능성을 시사하였습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

저는 Cornell University 의과대학인 Weill Cornell Medical College에 소속되어 있습니다. 뉴욕 맨해튼에 위치해 있고, 길 건너에 MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)와 락펠러 대학 (Rockefeller University)이 위치하고 있습니다. 세 기관은 교육 및 연구를 위한 시설과 프로그램을 공유하고 있습니다. 저는 Weill Cornell를 졸업하였지만, 학생이 원한다면 MSKCC 또는 락펠러 대학 소속인 교수님을 지도교수로 선정하여 박사학위과정 연구생활을 할 수 있고, 실제로 저의 대학원 동기 절반 이상이 MSKCC 또는 락펠러 대학의 연구실에서 학위과정을 수행하였습니다. 실제 코넬, MSKCC, 락펠러에 70명 이상의 한인 연구자들이 SRC (https://facebook.com/groups/979420839998976/) 라는 한인 연구모임을 조직하여, 매월 연구세미나를 개최하면서 서로 연구에 대해 공유도 하고 discussion도 활발하게 진행하고 있습니다.

같은 도시 안에 NYU, Columbia, Mount Sinai, 멀지 않은 곳에 Albert Einstein, Cold Spring Harbor 등 우수한 연구기관 및 대학들이 위치하고 있기도 합니다.뉴욕에는 New York Korean Biologists (NYKB, http://nykb.org/) 라는 뉴욕 한인생명과학자협회가 있고, 뉴욕 내의 200여명 이상의 생명과학자들이 회원으로 등록되어 있습니다. NYKB는 정기학술대회 및 기타 다양한 행사를 주최함으로써 원활한 네트워크 구축에 일조하고 있습니다. 개인적으로 저는NYKB를 통해 만난 연구자들과 교류하면서 많은 도움을 받을 수 있었습니다. 또 NYKB는 한국 내 대학/연구소/기업들의 채용설명회도 매년 주기적으로 개최하고 있어, 국내 Job Search에도 큰 도움을 받고 있습니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

의미 있는 데이터를 만나기까지는 수 없는 실패를 극복하는 인내가 필연적으로 전제되어야 하는 것 같습니다. 실험결과가 원하는 대로 나오지 않았을 때 좌절하지 않고, “실험은 결국 머리로 하는 것” 임을 되새기며, 실험 디자인부터 선입견 없이 재점검하면서 끝까지 포기하지 않고 최선을 다하는 것이 연구에서 가장 중요하다고 생각됩니다.

실험에만 너무 몰두해 있기 보다는, 가끔씩 주위에 포닥들 하고 본인의 연구에 대해서 얘기하면서 피드백을 받는 것도 큰 도움이 되었습니다. 여유가 있다면 커피 타임도 하면서 캐쥬얼하게 자신의 연구에 대해서 얘기하다 보면 새로운 아이디어가 떠 오르기도 하였습니다. 최근의 연구들은 혼자서는 할 수 없는 융합형태의 연구들이기 때문에, 주변 연구자들과 지속적으로 소통하고 교류하는 것이 중요하다고 생각합니다. 가끔씩 산책을 하며, 차분하게 연구에 대해 생각하고 메모하는 시간을 가지는 것도 연구를 진척시키는데 큰 도움이 되었습니다.

연구하면서 가장 행복한 순간은 제가 생각했던 가설들이 실험으로 입증되었을 때이었습니다. 이 성취와 보람과 감사를 잊을 수 없습니다. 또한 평소에 생각했던 것, 디자인 했던 것들이 메이저 저널에 발표되는 것을 접할 때는 많은 아쉬움이 앞서기도 했지만, 한편으로는 올바른 방향으로 연구하고 있음을 인지하며 스스로 위안을 삼기도 하였습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

미국의 대학들은 학생을 선발할 때, 연구경력이 있는 사람을 선호합니다. 본인이 연구하고자 하는 분야의 다양한 경험과 실험기법, 논문 실적을 토대로 경쟁력을 갖추는 것이 중요하다고 생각합니다.

가능하면 지원할 때나 합격한 후에라도 국내 장학재단(관정, SK, 삼성 등)에 지원하여 장학금 수혜자가 되면 대학 선택과 지도교수 선택에 있어 수월하고 좋은 기회가 주워 집니다. 또 본인이 진학하고자 희망하는 대학에 재학 중인 한국인들에게도 연락하여 각 대학원 program에 대한 많은 정보를 얻고 SOP를 각 학교 맞춤형으로 작성하는 것도 도움이 될 것입니다.

그리고 앞서 언급한 NYKB와 같은 한인 커뮤니티 (예: NEBS(보스턴), KOLIS (샌프란시스코) 등등)가 있는 지역이라면 해당 홈페이지에서 희망하는 대학의 유익한 정보나 멘토에 대한 정보를 요청해서 사전에 많은 정보를 갖추어 지원하면 합격 확률이 조금 더 높아질 것입니다.

미국에서는 지도교수 성향에 따라서 다르긴 하지만, 대부분 본인들이 주도해서 실험을 해 나가도록 하기 때문에 항상 지도교수와 discussion을 최소 1주일에 1~2번은 해야 하고, discussion할 때는 실험결과 보고와 동시에 next step 실험 등을 본인 스스로 디자인해서 먼저 제시해 보는 것도 중요합니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

저는 박사 및 포스닥 과정 10여년 동안, 대부분의 cancer에서 activation 되어 있고, 영양분에 의해서 활성화되는 mTOR signaling의 인산화와 RNA biogenesis 조절을 통한 cancer cell 성장에 관한 기초적 연구을 수행했습니다. 그 동안의 연구 경험과 지식을 기반으로, 이제는 귀국하여 한국의 의생물학 연구 발전에 기여하고 나아가 후학을 양성하고 싶습니다.

미래 연구계획으로는 암 예방과 치료를 위한 물질이나 요법 개발에 있어 핵심단계인 새로운 기전(noble mechanism) 규명에 목표로 두고자 합니다. mTOR signaling은 mRNA splicing에 참여하는 여러 핵심단백질간의 상호작용을 조절합니다. 이로 인해 동일 유전자이지만 다양한 형태의 mRNA가 발현되도록 조절합니다. 특히 암세포들이 한정된 영양분과 산소를 사용하여 효율적으로 암세포 증식을 유지하는데 있어 mRNA metabolism (transcription, splicing, stability etc) 조절이 큰 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 이를 바탕으로 암세포에서 mRNA 대사와 관계된 핵심단백질들의 상호작용이 세포 내 영양분 상태에 의해 어떻게 바뀌는지, mRNA 발현이 어떻게 발현 조절되는지 좀 더 깊이 있게 연구해 보고자 합니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

먼저 가족들에게 감사함을 전하고 싶습니다. 지금까지 항상 격려해주신 부모님과 형에게 감사드리고, 특히 유학생으로, 산모로, 엄마로 여러 제약과 어려움 속에서도 인내하며 옆에서 정성을 다한 아내에게도 감사를 전합니다. 그리고 학부 때부터 저를 이끌어 주셨던 교수님들과 석사과정에서 연구의 길을 잡아 주시고, 해외에서 구두발표와 연구기회를 주신 이성준 지도교수님께 마음 깊이 감사를 드리고 싶습니다. 또 석사 후 연구원으로 다수의 논문을 쓸 수 있도록 배려해 주신 MRC김성훈 교수님과 이효정 교수님께도 감사드립니다.

박사과정 동안 멘토로서 많은 도움을 준 이진아 박사님께도 깊은 감사를 전합니다. 현재 UC Irvine에서 RNA Signaling & Cancer Metabolism Lab을 운영중이십니다. (http://sites.uci.edu/ginalee) mTOR이나 다른 성장인자와 관련 있는 signaling이 RNA 대사조절에 미치는 영향에 대해서 재미있는 연구를 하고 계시니 관심 있는 분들은 참고하면 좋을 것 같습니다.

끝으로 저를 박사과정생과 박사 후 연구원으로 흔쾌히 받아 주시고, 항상 따뜻하고 아낌없는 격려와 지도를 다해 주시고 계시는 Dr. John Blenis 지도교수님께 마음 깊이 감사를 드립니다.

저에게 인터뷰 기회를 주신 한빛사에도 감사드립니다.