한빛사 인터뷰
- 등록2023-08-16
- 조회2,680
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
최근 genome-wide association study 및 whole genome/exome sequencing analysis을 통해 Late-Onset Alzheimer's Disease (LOAD)에 영향을 미치는 40개 이상의 risk loci가 보고되었습니다. 흥미롭게도 이러한 다수의 risk loci가 brain에 존재하는 microglia에 특이적으로 발현되는 유전자들과 중요하게 연관이 있다는 것이 밝혀졌습니다. 이러한 유전학적 연구를 근거로 microglia의 활성과 알츠하이머병 risk와의 연관성이 중요하게 대두되었고, 현재 microglia가 알츠하이머병에 기여하는 메커니즘 연구가 활발히 진행되고 있습니다. 제가 속한 연구실에서는 CSF1R inhibitor (PLX5622)을 이용하여 brain에 존재하는 microglia를 선택적으로 제거하고 hematopoietic stem cell이 포함된 bone-marrow cells 이식하여 bone-marrow cells에서 유래한 circulation-derived myeloid cells (CDMCs; 혹은 microglia-like cells)로 대체하는 microglia replacement 기술을 개발하였고, 그 기술의 의학적 응용의 첫번째 예를 발표한 바 있습니다 (Shibuya et al., Science Translational Medicine, 2022). 저는 이렇게 개선된 microglia replacement 세포 치료 기술을 알츠하이머 질병 모델 (이하 5XFAD)에 적용하고자 하였습니다. 특히 이번 연구에서는 LOAD의 위험성을 2-3배 정도 올리는 것으로 알려진 Trem2 유전자가 결핍된 Trem2-/-; 5XFAD 모델의 다양한 신경병리학적 증상을 microglia replacement를 이용하여 개선하고자 하였습니다. 비록 Trem2 유전자의 결핍으로 생겨날 수 있는 LOAD의 빈도는 낮지만, Trem2와 같은 microglia 특이적인 유전자의 비정상적인 기능으로 생겨날 수 있는 신경질환을 microglia replacement을 이용하여 치료할 수 있다는 가능성을 보여준 중요한 proof-of-concept 연구가 아닐까 합니다. 현재는 donor 세포를 engineering하여 brain 환경 및 특정 표적을 조절하고자 하는 cell engineering 연구들이 활발히 진행되고 있습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
저는 현재 Stanford 의과대학 Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine 연구소의 Dr. Marius Wernig 교수님 실험실에서 박사후 연구원으로 일하고 있습니다. Dr. Marius Wernig 교수님은 induced neuronal cells (iNs) 연구의 선구자 중의 한 분으로 그동안 특정 transcription factor를 이용하여 다양한 세포를 neuron로 전환시켜주는 direct reprogramming 관련 연구를 진행하였으며, 현재 HHMI scholar, department co-chair로 계십니다. 최근에는 brain 면역세포인 microglia를 타겟하는 세포치료 연구와 인간줄기세포에서 유래한 human microglia를 이용한 in vitro, in vivo modelling 연구도 활발히 진행하고 있습니다. 이번 연구 역시 작년에 발표한 microglia 관련 논문의 연장이라고 할 수 있겠습니다. 제가 연구하고 있는 microglia 관련 연구는 fluorescence-activated cell sorting (FACS) facility의 존재 및 유지가 중요한데, Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine의 FACS core facility에서는 15대의 FACS machine과 4-5명의 전문 관리 인원을 통해 양질의 flow cytometry 분석이 24시간 가능하도록 유지되고 있습니다. 제가 속한 학과에서는 이러한 설비와 관리 시스템을 바탕으로 연구에 집중하여 양질의 연구 결과를 낼 수 있는 연구 환경을 제공하고 있습니다.
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
저는 주로 생물학을 기반으로 한 translational medicine에 관심이 많았고, 특히 박사과정동안 신경발달장애 환자들의 disease-causing mutation을 발견하고 이를 실험적으로 확인하는 과정이 흥미로웠습니다. 이러한 박사과정 연구 중, 환자에서 유래된 neuron과 neuron의 분화와 성숙에 중요하다고 알려진 glia 세포를 직접 다루는 연구에 관심을 가지게 되었습니다. 감사하게도 박사후 연구과정을 통해 이러한 brain 세포를 이용한 다양한 연구를 진행할 수 있게 되었습니다. 이렇게 환자에게서 찾은 disease-causing mutation을 좀 더 환자 특이적인 수준에서 연구할 수 있게 되어 많은 기쁨과 보람을 느낍니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
저는 한국에서 박사과정을 밟으며 human genetics, functional genomics를 공부하였습니다. 현재는 stem cell을 이용하여 neurodegenerative diseases, microglia 연구를 하고 있습니다. 박사과정을 마무리하면서 생물정보학을 더 깊게 연구할 수 있는 실험실이 아닌 실험생물학, 특히 세포생물학을 연구할 수 있는 연구실을 선택하였는데요, 이는 생물/의학적인 개념을 바탕으로 만들어진 다양한 질문에 생물정보학을 적절히 적용해야겠다는 생각을 가졌기 때문이었습니다. 박사후 연구과정을 조금 다른 분야에서 시작하게 되면서 시행착오는 있었지만 다양한 실험을 할 수 있는 경험을 쌓게 되어 저에게 큰 자산이 되었다고 생각합니다. 또한 AI와 같이 다양한 생물정보학 분석이 가능해지는 시기에 더욱 생물/의학적인 개념을 가지고 다양한 연구를 시도하는 것이 중요하다고 생각합니다.
5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
제가 현재 연구중인 microglia 이외에도, astrocytes, oligodendrocytes, pericytes, endothelial cells등 다양한 세포들이 brain에 존재하고, 이러한 세포들이 어떻게 상호 작용하는지, 또 이러한 상호작용이 알츠하이머와 같은 퇴행성 신경질환에서 어떻게 변할 수 있는지에 대해 더 깊이 이해할 수 있는 연구를 수행하고 싶습니다. 그 외에도 human 줄기세포에서 유래된 microglia 세포를 생쥐에 이식하여 키메라 (chimeric) 모델을 만들고 이를 질병 모델에 적용하여 human microglia가 질병 모델에서 가질 수 있는 다양한 역할을 밝히는 연구를 해보고 싶습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....
감사하게도 저는 박사/박사후 연구과정 동안 좋은 환경에서 좋은 사람들과 연구할 수 있는 기회를 가질 수 있었습니다. 바쁜 일정 가운데에서도 항상 시간을 쪼개어 프로젝트를 이끌어 주신 Dr. Marius Wernig 교수님께 감사드립니다. 또한 생물학 연구의 기본을 다지고 연구의 길을 시작할 수 있도록 지도해주신, 그리고 인생의 멘토가 되어 주신 박사과정 지도교수님 최무림 교수님께 감사드립니다. 마지막으로 언제나 응원과 격려로 항상 곁에서 함께 해주는 제 아내, 얼마전에 아내와 저의 삶에 찾아와 준 딸, 한국에 계신 부모님들과 가족들에게 감사드립니다.
#Microglia
# Cell Therapy
# Neurodegeneration
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