한빛사 인터뷰
- 등록2023-07-06
- 조회1,129
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
알츠하이머 질환은 대표적인 퇴행성 뇌질환의 일종으로 인구 고령화에 따라 큰 사회적 문제로 대두되고 있습니다. 알츠하이머의 특징으로는 신경세포 겉에 베타아밀로이드(β-amyloid)의 축적, 신경세포 내에 타우(Tau) 단백질 과인산화로 인한 신경세포 소실과 엉김, 염증반응, 기억상실 등이 알려져 있지만, 아직 알츠하이머에 대한 구체적이고 명확한 직접적인 원인이 밝혀지지 않았고 근본적인 치료효과를 보이는 치료제가 없는 상황입니다. 따라서 새로운 패러다임의 알츠하이머 신약 개발이 절실한 상황이며 국내외의 글로벌 제약회사에서 치료제 개발 시도가 활발히 이루어지고 있습니다.
저는 이번 연구를 통해 세포내에서 fundamental한 역할을 하고, 특히 조직 재생과 깊게 연관된 윈트신호전달계가 알츠하이머 환자 뿐만 아니라 알츠하이머 동물 모델 마우스인 5xFAD 마우스에서도 활성이 낮아져 있고, 그 근본 원인이 윈트신호전달계의 음성조절인자인 CXXC5가 과발현 되어 생긴다는 것을 발견하였습니다. 또한 CXXC5가 알츠하이머 환자와 5xFAD 마우스에서 알츠하이머 핵심 마커들과 발현 패턴이 함께 유의미하게 증가해있고, 5xFAD 마우스의 aging에 따라 severe해지는 알츠하이머 마커들과 발현 패턴이 유사하다는 것을 확인할 수 있었습니다. 나아가 Cxxc5-/-/5xFAD 마우스를 제조하여 분석한 결과 베타아밀로이드, 신경 염증 등 알츠하이머 마커가 개선 혹은 완전히 사라지는 것을 확인했고, Y-maze, Morris water maze(MWM), Contextual fear conditioning(CFC) 등 행동실험을 통해 행동이상 개선됨을 토대로 CXXC5가 알츠하이머 발병과정에 핵심적인 역할을 한다는 것을 확인 할 수 있었습니다.
본 연구에서 CXXC5가 디셰벌드(Dishevelled)라는 윈트신호전달계 상위단계에서 작용하는 단백질에 결합해 윈트신호전달계의 활성을 저해하는 점에 착안해 CXXC5-Dishevelled 단백질-단백질 결합을 저해하는 저분자화합물인 KY19334를 개발하고, 5xFAD 마우스에 4주 동안 경구투여 하여 결과를 관찰하였습니다. 4주 투여 결과, KY19334는 과발현된 CXXC5의 기능 억제를 통해 알츠하이머의 주요한 병리학적 특징인 베타아밀로이드의 축적, 신경염증, 행동이상 등을 모두 정상 수준으로 유의미하게 개선함을 확인해 경구용 알츠하이머 치료제로서 개발 가능성을 입증하였음에 의미가 있습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
제가 소속된 연구실은 연세대학교 생명시스템대학 생명공학과 세포분자생물학 연구실로서 최강열 교수님 지도하에 단백질기능제어이행연구센터의 기반을 바탕으로 다양한 신호전달계의 조절을 통한 상처치유, 비만, 대사성 질환, 알츠하이머, 당뇨병, 탈모 및 골다공증 등과 같은 여러가지 질병 발생기전 및 생리현상을 연구하고 있습니다. 이러한 연구를 통해 얻어진 과학적인 발견을 토대로 다양한 질병 치료제 개발과 관련된 이행성 연구를 함께 수행하고 있고, 주요 연구 기술들이 산업화로 연계 되어 전임상을 비롯해 활발한 연구가 진행되고 있습니다.
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
알츠하이머 치료제 개발은 현재 발병과정 중 대표적인 특징인 베타아밀로이드를 주 타겟으로 하는 약물들의 개발에 치중되어 있습니다. 하지만 현재까지 개발된 치료제들은 그 증상만 완화해주는 등 근본적인 치료 효과를 보이지 못하고, 여러 부작용으로 그 한계점이 명확한 상황입니다. 따라서 현재의 알츠하이머 치료제 개발은 베타아밀로이드를 비롯한 알츠하이머의 전반적인 증상을 control 할 수 있는 “Master controller”를 타겟하는 쪽으로 paradigm shifting이 일어나고 있습니다.
저는 이렇게 변화하는 알츠하이머 치료제 개발 시장에서 이번 연구 결과를 토대로 하나의 새로운 clue를 제시한 것 같아 자부심을 느낍니다. 이번 연구 결과가 새로운 매커니즘을 바탕으로 한 신개념의 효과적인 알츠하이머 치료 전략에 발판이 될 수 있기를 소망합니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
연구를 시작하고나서 마무리하여 결과를 논문으로 발표하기까지 꽤 오랜 시간이 걸리고 연구과정 중에 예상치 못한 어려움을 겪을 수 있습니다. 그럴 때마다 자기가 하는 일이나 스스로에게 의심을 가질 수 있지만, 그럴 때 일수록 연구 결과에 의존적이 되기보다는 자신이 이루고자 하는 바를 명확히하고 스스로를 믿으며 긍정적인 자세를 유지하는 마음가짐이 중요하다고 생각합니다. 진부한 얘기일 수도 있지만 항상 배우는 자세를 가지고 자신의 연구에 소신있게 열정적으로 꾸준히 임하면 분명히 좋은 결과를 얻을 것으로 생각합니다.
5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
지금까지 수행해 온 다양한 연구를 통해 배운 지식과 경험을 바탕으로 새로운 도전을 통해 더욱 다양한 경험을 쌓고, 좋은 결과를 얻어 실질적으로 환자들의 치료제 개발에 보탬이 될 수 있는 업적을 남기는 연구자가 되고 싶습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....
연구를 수행하는 동안 저를 믿어 주시고 아낌 없는 격려와 지원을 통해 기회를 주신 지도 교수님이신 최강열 교수님께 깊이 감사드리며 진심으로 존경의 마음을 표합니다. 또한 본 연구에 큰 도움을 주신 연세대 약학대학 김영수 교수님과 서울대 의대 박성혜 교수님, 함께 연구를 수행해 온 실험실 선후배님들과 동료들, 그리고 연구에 도움을 주신 다른 연구자 분들께도 감사의 마음을 전합니다. 끝으로 제 인생의 든든한 버팀목이자 사랑하는 제 아내 하경이와 딸 하민이에게 무한한 감사를 표하며, 항상 응원해주시는 양가 부모님과 가족들에게 고마움을 전하고 싶습니다.
#퇴행성뇌질환
# 알츠하이머
# 윈트신호전달계
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