한빛사 인터뷰
- 등록2023-06-29
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1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
후성유전학의 대표적인 기전으로 유전자의 프로모터에서 DNA hypermethylation (과메틸화)에 의한 유전자 발현 억제 (Gene silencing)은 이제는 암발생의 hallmarker입니다. 따라서, 주요 암억제유전자 (Tumor suppressor gene)들이 과메틸화(hypermethylation)에 의해 발현이 저해되어 암발생이 유도되는 연구가 많이 보고 되었습니다. 이러한 연구를 바탕으로, 저희 연구실에서는 오랫동안 다양한 암에서 DNA methylation에 의해 유전자 발현이 조절되는 새로운 암억제유전자를 찾아내는 DNA Hypermethylome (하이퍼메틸롬) 연구를 진행하고 있었으며, 이러한 플랫폼을 이용하여 많은 암억제유전자 후보군을 확보하고 있습니다.
제일 먼저, 대장암세포주에서 DNA methylation에 의해 유전자 발현이 조절되는 새로운 암억제유전자를 찾아내는 DNA Hypermethylome (하이퍼메틸롬) 연구가 2008년에 최초로 확립되었고, 여기에서 Neuralized 유전자가 처음으로 발견되었습니다. Neuralized 유전자는 초파리에서 정상세포에서 발달 및 분화에 관여하는 Notch 신호전달의 구성인자로 알려 졌지만, 현재까지 암세포주에서의 역할 및 기능에 대한 보고가 없었습니다.
대장암은 우리나라에서, 발병률 3위에 이르고, 매년 유병률이 증가하고 있는 암종 중의 하나이며, 유전적 및 후성유전학적 질병으로 잘 알려져 있습니다. 따라서, 최근 NGS 기술이 급속도로 발달 되어 암환자에서의 후성유전체에 대한 연구 결과는 대량으로 축적되고 있지만, 수많은 후보유전자들 중에는 기존의 알려지지 않은 암억제 후보 유전자들이 많은데 실제 이들에 대한 기능 연구는 많이 알려지지 않았습니다. 따라서, 본 연구는 암세포에서 현재까지 알려지지 않은 유전자인 Neuralized (NEURL)의 새로운 기능, 즉 암억제유전자로서의 기능을 규명한 연구입니다.
사실, 앞서 말씀드린대로 Neuralized (NEURL) 라는 유전자는 Notch 신호전달의 구성인자로 잘 알려져 있어서, 초기에 프로젝트를 시작할 때, Notch 관련 부분에 대한 일을 오랫동안 하다가 결과가 나오지 않아 애를 먹은 프로젝트였습니다. 이후에 아주 우연하게, Neuralized 유전자가 Wnt pathway의 주요 구성원중의 하나인 β-catenin과 결합하는 것을 확인한 뒤에 프로젝트의 방향을 잡을 수 있었습니다. 이후에, Neuralized가 새로운 암억제유전자임을 증명하는 과정과 마무리 될 때 까지도 오랜 기간이 걸렸지만, 저희가 큰 가설에서 결과를 따라 프로젝트를 수행하는 과정에서 많은 것을 배울 수 있는 연구 프로젝트 였습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
이번 연구의 시작점은 제가 박사후 과정을 했던 미국 John’s Hopkins 의대에 Steve Baylin 교수님 연구실 입니다. Baylin 교수님은 주요 대장암세포주에서 DNA methylation에 의해 유전자 발현이 조절되는 새로운 암억제유전자를 찾아내는 DNA Hypermethylome (하이퍼메틸롬) 연구를 위한 플랫폼을 확립하셨고 이 플랫폼은 TCGA에도 적용이 되었습니다. 저도 이 연구에 참가하면서 대장암 및 다양한 암종에 적용하여 후성유전학 변화에 대한 연구를 진행하였습니다. 제가 현재 있는 인제대학교 의과대학의 미생물학 교실의 저희 연구실에서는 다양한 암종에서 DNA Hypermethylome (하이퍼메틸롬) 연구를 확장 하여 다른 연구분야 (방사선 영향 및 질병 발병원인 규명 등)에 적용하고 있습니다. 주로 유전체 또는 후성유전체 연구는 대량의 타겟 유전자를 확보 할 수 있는데, 암종에 따라 유전자의 pool이 다르긴 하지만, 후성유전학적으로 암특이적으로 조절되는 대량의 새로운 유전자를 이용하여 저희 연구실에서는 1) 유전자의 메틸레이션으로 Cancer를 detection 하는 early detection biomarker, 또는 암환자의 예후를 예측할 수 있는 prognostic biomarker를 많이 발굴하고 있으며, 2) 이들 유전자들은 잠재적인 암억제유전자이므로, 암발생에서의 이들의 새로운 분자적 기전을 연구하고 있습니다.
또한, 이러한 연구를 Cancer가 아닌 다양한 질병에 적용하여 후성유전학적으로 조절되는 유전자들을 찾아내는 일을 진행중에 있습니다.
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
과학을 하시는 모든 분들이 비슷하게 생각하시겠지만, 연구를 진행하면서, 자부심과 보람을 느끼는 시간은 저는 “찰나”라고 자주 표현 합니다. 모든 기초 과학 분야가 다 그렇지만, 연구를 하는 과정에서 결과를 바탕으로 계속 연구 방향을 정하고, 도전하고, 실패하고, 또 다시 방향을 정하는 일련의 과정이 매우 고통 스럽지만, 과학자로서의 자부심과 보람을 배우는 과정이라고 지금은 생각됩니다.
이 과정에서 우리가 연구의 가설 (hypothesis)을 만들고, 이것을 증명하기 위한 실험을 수행하고, 결과를 발표하는 과정이 과학자로서 매우 의미 있고 보람되는 일이라고 생각됩니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
생명과학 분야의 범위는 매우 넓습니다. 그런데, 급변하게 변하고 있는 생명과학의 기술은 더 이상 기술(tool)이 아니라, 분야 (field)로 자리잡고 있습니다. 이러한 연구분야를 포함해서 Hypothesis-driven research나 non-hypothesis driven research 로 구분을 하면서까지 생명과학 분야의 범위가 더 세분화되고 확장되고 있습니다. 소위 말하는 연구분야의 trends도 매우 주기가 빨라 졌습니다. 그럴수록 본인의 전문분야에 몰두 해야 할 때라고 생각됩니다. 본인이 하는 연구 분야의 “유일한 전문가”가 되시길 바랍니다.
5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
저희 연구실은 본 연구 결과 이외에도 다양한 연구를 진행중에 있습니다. 본 연구 결과가 새로운 암억제유전자임을 증명하는 부분이라 매우 오래 걸렸지만, 그 사이 DNA methylation Biomarker 발굴에 대한 연구결과가 많이 나왔으며, 임상적으로 유용한 유전자들을 많이 찾아 DNA methylation Biomarker 연구 및 지적재산권을 보유하고 있으며, 다양한 know-how를 보유하고 있습니다. Neuralized 유전자 또한, DNA methylation 된 대장암 환자의 경우, 예후가 좋지 않다는 것을 저희가 이번 연구에도 보고 하였습니다. 다양한 암종이나, 질병을 일으키는 과정에서 아직 알려지지 않은 유전자의 후성유전학적 조절 기전을 계속 밝히는 연구를 진행할 예정입니다. 이 과정에서 또 새로운 가설을 저희가 만들고, 증명하고, 급변하고 있는 새로운 기술을 적용해서 좀 더 명확하게 유전자의 기능을 규명하는 연구를 계속 진행하고자 합니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....
우선, 모든 공저자 분들께 오랜 시간동안, 수많은 저널에서의 Reject를 함께 해주심에도 불구하고, 연구를 마무리 할 수 있음에 깊이 감사 드립니다. 국내는 물론이고 해외 공동연구자 분들께도 매우 깊은 감사를 드립니다, 이번 연구가 새로운 암억제유전자 규명이라서, Reviewer들을 설득하기 위한 매우 험난한 Revision 과정이었습니다. 특히 프로젝트 초반부터 모든 과정을 지켜보시고, 마무리 될 때까지 지지해주신, 미국 NCI에 있는 정준용 박사님과 연구 중에 다양한 방향을 제시해 주신 FNCT에 이수재 교수님께 감사 드립니다. Rebuttal 동안 많은 조언을 해주신 H, K, P 교수님께도 매우 감사 드립니다. 그리고, 마지막으로 험난한 Revision 과정동안 본인의 역할을 충실하게 해준 한유경 선생님께 이자리를 빌어 깊은 감사의 마음을 전합니다.
#Cancer epigenetics
# Neuralized
# Wnt/β-catenin pathway
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