1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

원발성 경화성 담관염(PSC)은 염증을 특징으로 하는 난치성 담즙정체성 간 질환입니다. PSC는 간경변 및 전-경변을 유발할 수 있으며 간담도암과 결장직장암과도 연관되어 있습니다. PSC는 간 이식에 대한 가장 흔한 적응증 중의 하나로 진단에서 사망까지의 평균 생존 시간이 17년 입니다. 간질환에 있어서 간 이식은 생명 연장의 유일한 방법으로 이에 따르는 효과적인 치료제 및 연구가 부족한 상태입니다. 따라서, PSC 발병기전의 보다 정확한 규명 및 신규 치료제의 발견이 요구 되고 있습니다.

제가 몸 담았던 Dr. LaRusso Lab에서는 이전에 담관세포 노화가 PSC 환자와 PSC 동물 모델에서 두드러진 특징임을 입증하였으며 미생물에 의한 지질다당류(LPS)의 담관세포 대한 지속적인 노출이 ETS 원발암유전자 1(ETS1)을 통해 노화 및 자가세포사멸에 대한 저항성을 수반 하고 있음을 입증했습니다. 이러한 노화 담관세포 유전자 발현이 전체 유전자 프로필의 강력한 변경에 의해 주도될 것이라 추측하고 있으나 염색질 구조에서 담관세포 노화 관련 변화를 확립하고 유전자 발현을 유도하는 정확한 메커니즘은 상대적으로 탐구되지 않은 상태로 남아 있습니다.

본연구에서는 전사 조절에 관여하는 후성유전학적 판독기 계열인 BET 단백질이 담관세포의 노화 및 PSC에서의 역할을 규명하였습니다. BET 단백질 억제제가 전염증성/섬유성 담관세포의 노화 관련 분비물을 억제하고 BET 단백질 중 하나인 BRD2가 담관세포의 유지에 필수적인 역할을 한다는 것과 담관세포 노화 및 자가세포사멸 저항성에 있어서 ETS1와의 직접적인 상호 작용을 통하여 PSC 병인 및 발달에 영향을 미치고 있음을 입증하였습니다. 이는 이 질병에 대한 새로운 약물 요법으로 간내 담관 유래 담관세포 및 담관세포 노화에서 BET 단백질의 기능적 역할을 탐구한 최초의 연구입니다. BET 억제제는 세포 배양 시스템에서 노화성 담관세포 세포사멸을 촉진시켜 노화성 담관세포의 수를 감소시킴을 확인 하였고 더 나아가 담즙정체성 간 질환의 마우스 모델에서 BET 단백질 억제가 질병 진행의 특징을 개선한다는 것을 입증했습니다. 이러한 결과는 면역 매개 질환의 다른 모델에서 발견된 것을 뒷받침하고 PSC를 포함한 노화 관련 담즙정체성 간 질환에서 BET 단백질 억제의 치료적 역할을 규명한 것입니다. 더불어서 본 연구에서는 BET 단백질에 있어 중요한 BD1 및 BD2 도메인의 고유한 기능을 입증하였습니다. 예를 들어, 이중 BD1/BD2 억제제인 JQ1만이 노화성 담관세포 세포 사멸을 촉진했지만, JQ1과 선택적 BD2 억제제 GSK046 모두 시험관 내에서 노화성 담관세포의 증가를 감소시킴을 확인하였습니다. 특히 BD2의 선택적 억제는 염증성 유전자의 유도된 발현을 억제하고 염증성 및 자가면역 질환의 동물 모델에서 BET 억제제의 내약성을 향상시키는 것을 확인 할 수 있었습니다.

종합해 보자면, BET 단백질이 노화 담관세포에서 상향 조절되고 노화세포의 활성에 기여하고 있으며 또한 BET 단백질이 PSC 환자 조직의 담관세포에서 상향 조절되고 이러한 단백질의 억제가 PSC의 쥐 모델을 개선한다는 것을 입증하였습니다. 이러한 결과는 BET 단백질의 표적화 억제가 PSC에 대한 매력적인 신규 치료법임을 뒷받침 하며, 이는 죽상동맥경화증, 골관절염, 비알코올성 지방간 질환 및 특발성 폐 섬유증을 포함하는 다른 노화 관련 질환에 이용될수 있음을 제시 합니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

제가 연구를 수행했던 Mayo Clinic 은 U.S. News & World Report 에서 미국 No.1 병원으로 선정된 곳으로 메인 병원이 있는 Rochester, Minnesota 와 더불어Jacksonville, Florida 그리고 Phoenix/Scottsdale, Arizona 에 자리하고 있는 거대 병원 입니다. 제가 일한 곳은 메인 병원이 있는 Rochester에 위치 하고 있으며 그 중 Nicholas F. LaRusso, M.D.가 이끄는 Mayo Clinic의 담관 병증 연구소에서 연구를 수행하였습니다. 담관 병증 연구소는 간에서 가장 어려운 질병 중 일부를 다루고 있으며, 궁극적으로 제한된 치료 옵션에 직면 할 수 있는 환자를 위한 새로운 치료법을 개발하는 것을 궁극의 목표로 하고 있습니다. Dr. LaRusso 연구실의 목표는 경화성 담관염 및 다낭성 간 질환에 대한 지식을 발전시켜 환자의 치료 옵션을 확장하는 것입니다. 현재는 한국의 바이오 회사인 LISCure 와 협렵하여 마이크로 바이옴 치료제를 이용한 경화성 담관염에서의 효능을 입증 하려 하고 있습니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

항상 새로운 프로젝트를 시작 할 때마다 혼자가 아님을 느끼게 해 준 주위 동료들이 있어 모든 프로젝트를 성곡적으로 마무리를 할 수 있었다고 생각했었지만 특히 이번 프로젝트는 더욱 더 동료들과의 팀워크 및 협력이 중요하다고 느낄 수 있는 기회였던 것 같습니다. 이른 새벽 항상 웃는 얼굴로 절 맞이 해주고 함께 머리를 맞대고 고민 해준 실험실 동료인 Patrick, 어려움에 봉착했을 때 아낌없이 충고해 주고 힘을 줬던 Dr. O’Hara, 좀 더 나은 세포 및 조직 사진을 위해 늘 아낌 없이 도와준 Christy, 연구실 모든 재반시설 및 모든 어려운 행정일을 해결해 주신 Pamela, 두 가지의 엄청난 마우스 모델 실험에도 싫은 표정 없이 즐겁게 도와 준 Nicholas, 동물모델에 있어 최적의 조건을 충고해 준 Dr. Krishnan, Organoid 배양에 있어 전폭적인 지원을 해 준 Dr. Maria 그리고 항상 아낌 없는 칭찬과 충고를 해주셨던 Dr. LaRusso와 Dr. Gores 가 있었기에 성공적으로 마무리 할 수 있었다고 생각 합니다. 또한 항상 서로에게 감사하며 즐겁게 연구를 수행하는 것이 무엇보다 중요하다는 것을 새삼 느낄 수 있는 기회였다고 생각합니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

모든 일을 수행 함에 있어 그 일을 얼마나 즐길 줄 아느냐가 중요 하다고 생각 됩니다. 특히 과학자의 길은 더더욱이 자기 일을 얼마나 즐길 줄 아는 것이 필요하다고 생각합니다. 왜냐하면 이 길은 수없이 많은 시도와 도전 그리고 좌절이 여러분을 기다리고 있기에 진정으로 즐기지 못한다면 이 시련을 견기기 어려울 것이라 생각됩니다. 하지만 만약 여러분이 즐길 줄 아는 마음으로 이 길에 임한다면 시련도, 좌절도 쉽게 이겨내고 단단해져 결국에는 좋은 성과를 이루어 내리라 생각 합니다. 부디 어떤 어려움도 즐거움으로 승화시켜 승리를 쟁취 하실 수 있기를 바랍니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

유감스럽게도 개인적인 사정으로 인해 Mayo Clinic 에서 더 이상 BET 프로젝트를 수행 하지 못하게 되었습니다. 하지만 Dr. LaRusso 팀이 현재 BET 프로젝트를 연장 수행하고 있으므로 관심있으신 분은 연락 해보시기 바랍니다. 현재는 저는 NIH 산하의 NINDS 에서 Dr. Jackson 과 함께 뇌종양에 돤련된 새로운 프로첵트를 수행 중입니다. 새로운 팀과 즐겁게 서로 협럭하면 잘 이끌어 가기를 바라는 마음입니다

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

생화학 분야에 있어 백지와 같았던 저를 갈고 닦아 이 자리에 올 수 있도록 항상 응원해주시고 격려해 주신 존경하는 지도교수님 “권오신 교수님”, 꺼질 줄 모르는 열정으로 항상 저를 도와주시고 협력해 주신 “장영채 교수님”께 깊은 감사의 말씀을 먼저 드리고 싶습니다. 그리고 묵묵히 저의 성장에 거름이 되어 주신 저의 아버지 “강종성 님”, 어머니 “윤순묵 님”, 먼 이국에서 고생한다며 언제나 지원을 아낌 없이 해주신 장인어른 “정영수 님”, 장모님이신 “김인애 님”께 감사하다고 말하고 싶습니다. 그리고 마지막으로 늘 무뚝뚝 경상도 남자 곁에서 묵묵히 절 지원해주고 저의 크다란 버팀목이 되어 준 저의 집사람인 정미연 박사와, 일년 간 아빠 없이도 잘 지내준 저의 아들 Christopher 에게 감사하고 사랑한다는 말을 전하고 싶습니다. 또한 저를 따라 연구자의 길로 발을 들여 놓고 얼마전에 한빛사에 소개된 처남인 정도경 박사에게 부끄럽지 않은 모습을 보여 줄 수 있어 다행이라 생각 합니다.

항상 절 응원 해주신 모든 분들께 감사드리고 싶습니다.