1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

암은 자신의 성장을 위해 혈관 신생 (Angiogenesis), endothelial anergy, 그리고 면역 회피 (Immune evasion)를 유도함으로써 자신의 성장을 극대화 합니다. 이른바 Cold tumor (면역 결핍상태:다수의 조절 T 세포 및 불활성화된 T세포로 구성)를 유도하여 항암치료에 큰 장애를 야기합니다. 이와 대조적으로 혈관 내피조직 (Vascular endothelium)으로 면역 세포의 유입이 원활한 상태를 Hot tumor라 부르며 활성화 되어있는 면역 세포들이 다수 존재하는 상태로 환자의 생존률 및 예후 상태가 양호한 것으로 많은 연구자들에 의해 보고 되어지고 있습니다. 현재 Cold tumor 를 Hot tumor로 만들기 위한 연구가 진행 중입니다. 연구 애로 사항으로는 활성화된 혈액 속의 면역 T 세포가 암세포로 이동하기 위해서는 반드시 면역 관문 (Immune gate)인 혈관내피조직 (Vascular endothelium)을 통과하여야 하는데 종양 혈관 내피 조직은 암세포에 의해 세포 접합 분자 (Endothelial adhesion molecule)의 발현을 억제하는 endothelial anergy 상태에 있기 때문에 원할 한 면역세포 (T cell infiltration)의 통과가 어렵습니다. 현재까지 알려진 바로는 종양으로부터 분비되는 신생혈관 유도인자 (angiogenic factors)들에 의해서 endothelial anergy가 유도되는 것으로 알려져 있습니다. 본 연구는 종양 혈관 내피 조직의 DNA methylation 조절이 종양 성장 저해 및 면역 치료 증대에 관여함을 확인한 실험입니다. DNA methylation은 DNMT1 (DNA methyltransferase1)에 의해 조절되는데 혈관내피 조직의 DNMT1 결손은 혈관 신생을 막아 혈관 정상화 (Vascular normalization)와 Endothelial anergy를 저해함을 밝혀내었습니다. 그 결과 면역 T 세포 활성을 초래하는 싸이토카인 (Ccl5, Cxcl9과 Cxcl10)과 혈관 내피조직 (Vascular endothelium) 표면에 발현된 세포 접합 분자 (Endothelial cell adhesion molecule)의 발현 증가를 유도하여 면역 T 세포의 면역 관문통과 (Extravasation)를 원활하게 함을 규명였습니다. 또한 고내피 세정맥 (High endothelial venule) 이 DNMT1 저해에 의해 증가됨을 관찰하였습니다. 나아가Endothelial anergy가 신생혈관 유도인자인 Fibroblast growth factor 2 (FGF2)와 DNMT1을 매개로 하는 한 축이 관여함을 밝혀내었습니다. 이에 따라 혈관 특이적DNMT1이 결손 된 마우스 모델에 면역 관문 단백질 저해 항체들을 (Immune checkpoint blockade: PD-L1/CTLA-4 blocking antibodies) 투여하여 암 성장 저해 및 생존율 향상을 확인하였습니다. 이 연구는 DNMT1이 면역적으로 endothelial anergy를 프로그램하고 있음을 시사하고, 나아가 면역 관문 조절 메커니즘을 규명함으로써 장차 면역 치료의 효용성 증대에 기여할 것으로 기대하고 있습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

미국 동부에 위치한 버지니아 대학은 미국 3대 대통령 토머스 제퍼슨에 의해 설립된 Public Ivy league 대학 중에 하나로 세계 유형 문화제인 로탄다를 보유한 미 동부 명문 주립대학 입니다. 2022년 현재 35 학과가 개설되어 17,400 명의 교수와 교직원들이 17,000 학부 생들과 8,700 대학원 생들과 함께 $449 million의 연구 지원비를 수주하여 연구와 학업을 진행 중입니다. 3개의 research park과 3 개의 institute를 보유하고 있으며 작년 한 해 53개의 미국특허를 출원하였습니다. 또한 다수의 노벨상 수상자를 배출하였고 현재는 85명의 national academy member인 faculty가 산학 협력과 학과별 협동 연구를 통해 선도적 연구를 진행하고 있습니다. 그 중 Emily Couric Clinical Cancer Center는 National Cancer Institute (NCI)-designated Cancer Center로 환자 치료와 연구에 있어서 세계적 명성을 얻고 있습니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

연구를 하면서 제가 만들어 놓은 실험 방법들이 다른 연구자들에 의해 잘 사용되고 있음을 알게 되었을 때 참 행복 했습니다. Rotation student때부터 가르치던 학생이 졸업을 할 때 또한 기뻤습니다. 저에 연구를 통해 얻어진 결과로 새로운 프로젝트가 생기고 그로 인해 졸업하는 학생들이 생길 때 행복 했습니다. 연을 맺은 학생들이 과학자로써 자신의 길을 가는 것을 보았을 때 저도 행복 했습니다. 보다 좋은 과학자가 되어 보다 많은 것을 전 해 줄 수 있어 보람을 느낍니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

지식이 넘쳐나고 AI가 모든 것을 대답해주는 시대에 누군가에게 도움이 되는 말을 한다는 것이 좀 두렵습니다. 하지만 먼저 시작한 사람이라는 측면에서는 드릴 수 있는 말이 있는 것 같습니다. 실패를 두려워하지 마시고 계속 도전 하시라는 말씀을 드리고 싶습니다. 하루하루 새롭게 업그레이드 하며 하루하루 기본기를 충실히 다져 나갔으면 합니다. 그러다 보면 어제 보다 나은 내가 되어 있지 않을까 생각합니다. 우리가 걷는 길은 실패의 연속임을 자각하고 실패를 그림자 삼아 걸으며 실패의 심연에서 바른 길을 찾는 여정임을 잊지 않았으면 합니다. 묵묵히 자신만의 페이스로 목적지를 향해 힘차게 달리시기 바랍니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

이번 연구에서는 종양 내피 조직에서의 DNA methylation에 의한 endothelial anergy및 면역 반응 기제를 규명하였지만 박사 후 연구 과정을 시작하면서 줄곧 저는 Epigenetic factors를 2차원과 3차원 배양 system (Blood, 121(17):3521, 2013)을 넘나들며 실험 동물을 대상으로 연구를 진행하여 왔습니다. 향후 연구는 저에 전문 분야인3 차원 배양 모델을 구축하는 일입니다. 현재까지 lymph node형성과 발달에 관해 거의 알려져 있는 것이 없습니다. 금번 연구를 통해 epigenetic factor가 혈관 내피 조직 유전자 발현 제어를 통해 lymph node 형성에 관여하는 작은 퍼즐을 찾았습니다. 만능 줄기 세포를 이용하여 3D culture system확립하고 어떤 인자들이 High endothelial venule 형성에 기여하는 가와 신호 전달 과정을 동물 실험과 함께 계속 연구할 계획입니다. 이는 암 뿐만 아니라 인류를 괴롭히는 여러 감염질환 및 자가면역 질환 극복에도 기여할 것으로 기대 합니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

이 연구는 COVID-19과 함께 시작하여 COVID-19 종료와 함께 마무리된 연구입니다. 첫 실험 결과를 본 후 고착 상태에 있다가 본격적인 연구가 시작될 무렵 COVID-19으로 대학이 shutdown되어 어려움을 겪었습니다. COVID-19으로 인해 논문을 투고한 후 Revision 단계에서도 여러 어려움이 있었습니다. 제약회사 Genentech과의 연계에 있어서도 서류 처리 지연으로 및 예상하지 못한 일들로 애로 사항이 많았습니다. 학교 주차장과 실험실을 연결하던 셔틀버스가 COVID-19 동안 운행이 중단되어 매일 아침 저녁으로 비가 오나 눈이 오나 20-30분 정도를 걸어 다녔던 일이 생각납니다. 사람이 사라진 캠퍼스에서 아침이면 마주쳤던 야생 여우도 기억이 생생합니다. 이젠 여우도 사라지고 COVID-19 비상 상황도 종료되고 캠퍼스는 어느덧 활기를 찾아 웃음 소리와 음악 소리가 생동감을 더 합니다. 많은 어려움이 있었지만 잘 마무리할 수 있게 되어 기쁩니다. 마지막으로 항시 저를 응원해준 가족들에게 고마운 마음을 전합니다.