한빛사 인터뷰
- 등록2023-03-03
- 조회1,405
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
소포체 스트레스(ER stress)는 소포체가 처리할 수 있는 능력 이상의 단백질이 소포체 내로 유입되어 단백질을 접어 3차원 구조체로 만드는데 한계에 이르거나, 소포체내 칼슘이 고갈되는 경우를 포함하는 다양한 소포체 기능 장애에 의해 발생 됩니다. 소포체 스트레스 조건에서 세포는 단백질 합성의 중단 또는 샤페론 발현의 증가 등과 같은 unfolded protein response (UPR) 경로가 활성화되어 스트레스를 줄이고 소포체 항상성을 회복하도록 합니다. 뿐만 아니라 소포체 항상성 회복에는 자가포식(Autophagy) 기전 활성이 중요하게 요구됩니다. 자가포식 기전은 잘못 접힌 단백질이나 변성되어 기능이 저하된 세포소기관(소포체, 미토콘드리아 등)들을 세포 안에서 이중막으로된 자가포식체(autophagosome) 내에 격리하고 이들을 리소좀(lysosome)과 결합하여 소화효소들에 의해 분해한다. 따라서 이런 자가포식 기전을 통하여 잘못 접힌 단백질이나 기능이 저하된 세포소기관들을 분해 제거하고 동시에 분해 산물들을 세포의 에너지원이나 단백질 합성 등에 재활용한다. 따라서 많은 연구자들이 소포체 항상성 회복에 필요한 자가포식(Autophagy) 활성화 방법을 개발하여 소포체 스트레스와 관련 있는 신경퇴행성 질환, 비만 및 당뇨병을 포함한 다양한 대사질환의 치료의 방법으로 활용하려 하고 있습니다.
eIF2 복합체의 소단위체인 eIF2α는 다양한 스트레스 상황(바이러스 감염, 아미노산 부족, 열 충격, 소포체 스트레스 등)에서 eIF2α kinases (PERK. HRI, GCN2, PKR)에 의해 Serine 51번 잔기가 인산화되고 이를 통하여 단백질 번역 개시를 조절하는 인자로 알려져 있다. 뿐만 아니라 eIF2α 인산화는 소포체 스트레스 시 활성화되는 센서 단백질(PERK, IRE1α, ATF6α)들에 의해 유도되는 3가지 UPR 경로 모두에 영향을 미치는 UPR 경로의 마스터 조절자로도 역할을 수행한다. 본 연구에는 소포체 스트레스에서 활성화되는 자가포식 작용에 대한 eIF2α의 인산화 역할을 탐구하기 위해 Serine 51번 잔기를 Alanine으로 돌연변이 시켜 eIF2α 인산화가 결핍된 세포 모델(A/A)을 사용했다. TFEB와 TFE3는 세포질에서 핵으로 전이됨으로써 자가포식 및 리소좀의 생성과 유지에 필요한 유전자 발현을 조절하는 마스터 전사인자들이다. 기존 연구결과에 따르면 소포체 스트레스 시 TFEB와 TFE3의 핵 전이는 PERK-Calcium-Calcineurin으로 이어지는 기전에 의해 세포질에 있던 TFEB/TFE3 탈인산화가 유도되고, 그에 따라 14-3-3/TFEB와 14-3-3/TFE3 결합으로부터 14-3-3가 해리되어 유도되는 단순한 기전으로 알려져 있었다. 그러나 본 연구에 의하면 PERK의 타깃 단백질인 eIF2α의 인산화 결핍 세포들에서도 TFEB와 TFE3 전사인자들의 핵 전이 현상이 일어나지 않고, 자가포식 기전의 여러 단계에 결함이 있음을 밝혔습니다. 따라서 소포체 스트레스 동안 TFEB와 TFE3의 핵 전이에는 PERK-Calcium-Calcineurin으로 이어지는 기전뿐만 아니라 PERK에 의한 eIF2α 인산화 또한 요구됨을 밝혔습니다. 더불어 본 연구는 eIF2α 인산화 결핍 세포에서 TFEB와 TFE3의 핵 전이가 일어나지 않는 이유가 UPR 경로의 전사인자인 ATF6α가 활성화되지 않아 나타나는 현상임을 밝혔습니다. 따라서 활성화된 ATF6α 조각을 eIF2α 인산화 결핍 세포에 과발현시켜 TFEB와 TFE3의 핵 전이를 회복시킬 수 있으며 이를 통해 자가포식 기전이 효율적으로 작용하는 것을 확인했습니다.
결론적으로 본 연구를 통하여 번역 개시 조절인자인 eIF2α는 인산화를 통하여 UPR 경로뿐만 아니라 자가포식 기전까지 조절함으로써 소포체 항상성을 유지하는 데에 중요한 역할을 한다는 것을 입증할 수 있었습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
본 연구는 울산대학교 생명과학과 세포소기관 실험실로 백승훈 교수님의 지도하에 여러 대학원생과 함께 연구를 수행하였습니다. 본 연구실은 크게는 세포소기관, 단백질 항상성, 전사-번역 조절을 연구하고, 세부적으로는 소포체 스트레스, 자가포식(Autophagy), 근감소증, 등의 여러 연구에 관심을 가지고 진행하고 있습니다. 뿐만 아니라 면역제어 연구센터에 소속되어 있어 여러 교수님, 박사님, 대학원생과 매일 논문 발표를 통해 서로 연구활동에 대한 의견들을 활발한 주고 받고 있습니다. 이를 통하여 새로운 연구 주제나 연구방법들을 구상할 수 있는 연구분위기가 조성되어 있습니다.
저희 연구실에 관심있으신 학부생 및 연구원은 https://shback2000.wixsite.com/back-research-group 에서 더 많은 정보를 얻을 수 있습니다.
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
기초 과학 분야는 기존의 연구들과 새로운 시도 사이에서 늘 줄다리기를 하고 있습니다. 무에서 유를 창조할 수 없듯이 기존의 여러 연구들을 바탕으로 더 새롭게 발전합니다. 새로운 가설에 대한 타당한 근거를 보여주기 위해 끊임없이 노력하고, 그런 과정들을 통해서 희열을 느끼게 됩니다. 물론 가설이 무너지고 좌절의 순간도 오지만, 그 과정 또한 새로운 가설을 위한 밑바탕이 됩니다. 모든 연구원들의 끊임없는 노력과 연구에 대한 열정으로 비로소 원하는 정답을 찾길 바랍니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
석사, 박사과정의 오랜 대학원 생활을 보내면서 잘 견뎌낼 수 있었던 것은 좌절과 한계에 부딪혔을 때 포기하지 않은 묵묵함 덕분입니다. 어떤 분야를 선택하든 자신의 연구에 임하는 자세가 중요합니다. 꾸준한 성실함은 연구자 발전에 좋은 무기가 됩니다. 연구 과정에서 실패와 좌절도 있겠지만, 그 과정을 이겨낼 수 있는 힘도 배우게 됩니다. 자신을 믿고 앞으로 향하면 또다시 길이 보입니다! 응원합니다!
5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
eIF2α 인산화 역할에 대한 연구는 여전히 밝혀야할 부분이 무궁무진합니다. 이 논문은 세포 수준에서의 연구를 진행하였고, 앞으로는 동물 실험을 통해 기존 연구결과의 생물학적인 의미를 심화시킬 계획입니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....
이 논문이 좋은 성과를 이룰 수 있도록 지도 해 주신 백승훈 교수님께 진심으로 감사와 존경을 전합니다. 뿐만 아니라, 논문이 완성되기까지 여러 교수님 및 연구원 분들께서 많은 도움을 주셨습니다. 이번 한빛사 인터뷰 덕분에 감사의 말씀을 전하게 되어 기쁩니다. 백승훈 교수님의 지도하에 랩 구성원들과 함께 연구했던 시간들이 즐거웠고, 서로 격려하면서 연구의 길을 함께 걸을 수 있어서 영광이었습니다. 무엇보다도 제가 연구에만 전념할 수 있도록 정신적으로 많은 지지를 해 주셨던 부모님과 동생에게도 고맙고, 사랑한다는 말을 전합니다. 저는 또다시 더 발전하기 위해 묵묵히 연구자의 길을 걸어갈 겁니다. 모두 파이팅!
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