1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

 당뇨병은 30세 이상 한국인의 16.7%, 65세 이상의 30%이 가지고 있는 진행성 만성 질환입니다. 고혈당이 지속되면 미세혈관 손상이 발생하고, 당뇨가 진단된 지 10년째 보통 30%의 환자에서 여러 미세혈관합병증이 발생하게 됩니다. 이를 예방하기 위해 철저한 혈당 조절을 권고하는데, 합병증 발생에는 개인차가 있습니다. 어떤 환자에서는 당뇨를 진단받은 지 몇 년 되지 않아 말기 신부전으로 진행하여 투석을 하게 되고, 어떤 환자는 40년이 지나도 합병증 없이 잘 지내기도 합니다. 이러한 개인차에 유전적 소인이 관여할 것으로 생각되나 아직 별로 밝혀진 바가 없고, 이와 관련된 연구는 개별화된 환자의 치료 전략에 도움을 줄 것으로 기대합니다. 당뇨병신병증 (Diabetic kidney disease, DKD)은 당뇨병에서 발생할 수 있는 혈관합병증의 하나로 고혈압이 동반한 경우 심혈관질환에 의한 사망 (cardiovascular mortality)의 중요한 위험요인이자, 투석이 필요한 말기신부전의 50%의 선행 원인이 되는 질환입니다. 고혈압과 연관되는 만성신장질환 (chronic kidney disease, CKD)와 정의에 있어서 다소 혼동되는 면이 있어서, 기존에 유전체연관분석법으로 중첩되어 연구되는 경우가 있었습니다. 유전체연관분석의 주요 변수로 신기능과 연관된 지표 (eGFR이나 BUN, creatinine 수치)로 분석하면 DKD보다는 정작 질환 정의 관계상 CKD에 가까운 단일염기다형성 (single nucleotide polymorphisms, SNPs) 마커를 발굴하게 되면 이러한 연구결과는 이전에 상당히 이루어져 있었습니다. 또한 DKD의 정의로 미세단백뇨도 포함되기 때문에, 명확히 정의를 하기 어려운 경우가 있습니다. 이러한 점으로 고려하면서, 제2형 당뇨환자에서 DKD의 발생의 감수성의 차이를 유전체분석으로 설명할 수 있지 않을까 하는 가설을 수립하게 됩니다. 가설을 검증하기 위해서 데이터세트로 자체생산한 보훈병원 당뇨코호트와 질본청 한국인유전체코호트를 합쳐서 81,039명을 대상으로 분석을 시작하였습니다. 일반 유전체연관분석과 달리 4개의 군으로 나누어서 합병증이 없는 당뇨, 당뇨가 관련이 없는 CKD, 정상인의 유전체 데이터를 비교하여 DKD환자의 특이적인 유전자를 발굴하고자 하였습니다.

 이러한 multinomial logistic regression 분석 결과 면역유전자인 HLA-A 와 자가포식 (autophagy)와 관련된 TRIM27 유전자를 찾아낼 수 있었습니다. 기존의 DKD의 병인은 대사적 인자(protein kinase C pathway, advanced glycation end-product-related pathway)와 혈액학적 인자 (systemic and glomerular hypertension)이 알려져 있으며 최근 들어 DKD병인에 산화스트레스, 자가포식의 변화, 세포내 신호이상등의 기존이 주목받기 시작하고 있습니다. 1형 당뇨는 면역유전자 HLA의 연관성이 높게 알려져 있기 때문에, 본 연구는 2형당뇨를 대상으로 하였기 때문에 1형당뇨와 연관된 HLA 부위를 보정하고 conditional analysis 및 fine-mapping 분석을 추가로 수행하였음에도 일치하는 결과가 나타났습니다. 본 연구는 공동연구로 수행하였는데, 중앙보훈병원 내분비내과 김예안 전문의와 DKD의 임상적인 phenotype을 정의하여, 연구가설을 수립하였으며, 서울대학교 보건대학원 원성호 교수님, 진희진박사님과 유전체연구통계, 유전자 기능분석, 전사체 분석, 기존의 1형당뇨병과 연관된 SNP 분석을 하였습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

 저는 중앙보훈병원 보훈의학연구소에 연구전문의로 본 연구를 수행하였습니다. 최신의 현대의학의 진단 및 치료의 패러다임이 정밀의학연구로 변화하고 있습니다. 이런 의료환경에서 보훈의학연구소는 국가유공자 및 국민에게 최상의 의료서비스 제공 및 공공성 있는 의학연구 수행을 담당하고 있으며, 질환 코호트를 기반으로 유전체 중개임상연구등을 추진하고 있습니다. 질병청에서 개발한 한국인칩 데이터를 이용하여 유전체데이터 생성 및 분석, 질량분석기를 이용하여 바이오마커 발굴, 단백체 실험연구, 등을 수행하고 있습니다. 또한, 국가유공자의 유병율이 높은 질환을 타겟으로 연구를 수행하고 있습니다. 고엽제후유증으로 분류되는 질환, 또한 제2형 당뇨병, 노인성 치매질환을 주제로 다양한 연구를 수행하고 있습니다. 또한, 기관의 특성상 군작전수행과 연관된 후유증관련한 재활보장구 의료기기를 개발하고 있습니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

 임상의사로서 지내다가 순수 연구영역에서 적응하면 처음은 기반이 없이 연구를 시작하게 됩니다. 비록 시작은 늦고 기반이 없이 시작하지만, 연구 방법 발달, 연구내용의 성장을 경험하면서 한걸음 한걸음씩 나아가다 보니 새로운 연구결과를 발견하게 되고, 이러한 경험이 다음 새로운 연구결과를 발견의 기초가 된다고 느끼게 됩니다. 특히 다학제 공동연구를 통해서 연구데이터 및 분석기술 향상을 통해서 수준 높은 연구결과를 발굴하여 후속 연구의 기반이 되는 경험축적, 경험 많은 연구자와의 공동연구의 간접경험이 연구자의 자산이 되는 것 같습니다. 또한 유전체 연구에서는 자체 유전체데이터를 생산할 수 있는 기관이기때문에, 연구대상을 다소 자유롭게 할 수 있는 장점이 있습니다. 준정부기관이기에 자유도가 높지 않고, 대학이나 정부출연 연구소가 아니어서 연구지원이 충분치는 않으나 규모가 큰 병원의 장점을 이용하여 질환정보를 추가한 데이터를 기반으로 여러 기관과 공동연구로 수행 할 수 있습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

 요즘 의사이면서 과학자로서 충분한 훈련을 받은 연구자를 뜻하는, “의사과학자”의 용어가 화두가 되는 것 같습니다. 하지만, 각 학문의 분야가 넓고 깊으며, 지속적으로 발전을 하기 때문에, up-to-date한 기술, 연구, 주제 등을 고려가 필요해서 단독연구보다는 융합형 다학제의 연구팀으로 공동연구를 할 필요성도 있습니다. 또한 본인이 연구하고자 하는 주제와 방법을 선정했으면, 새로운 지식의 습득은 노력하며, 지나치게 시류와 당면한 연구과제에 일희일비 하지 말고, 10년 뒤에 도달하고자하는 연구성과를 생각해보며, 장기연구목표를 세울 필요가 있습니다. 느리지만, 꾸준함을 바탕으로 창출된 성과는 연구자 발전의 좋은 밑거름이 될 것이고, 우보천리 (牛步千里)하여 멀리 도달 할 수 있도록 노력하는 자세가 필요할 것 같습니다.


5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

 멀티오믹스방법을 이용한 여러 만성질환병인 연구를 수행중입니다. 보훈병원에 내원한 전쟁 중에 고엽제에 노출된 제2형 당뇨병 환자의 혈액의 메틸레이션 분석 연구를 질본청 메틸레이션데이터를 대조군으로 분석연구를 진행하고 있습니다. 또한, 보훈병원 특성상 70세 이상의 노인환자들이 매우 많은데, 이러한 측면에서 노인성 질환인 근감소증 (sarcopenia) 코호트의 대사체 분석연구를 수행을 하고 있습니다. 또한, 향후 이번 연구결과를 기반으로 해외유전체데이터 데이터로 확장하여 당뇨병합병증에 대한 유전체분석을 추진 예정입니다. 또한 안과전문의로써 관심질환인 녹내장, 황반변성등 노인성 안질환관련 유전체 연구 및 분석연구, 위험요인 노출연구 등을 수행 할 예정입니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

 변화의 시작은 선택을 함으로써 시작됩니다. 준정부기관인 보훈병원에서 중개임상, 유전체 연구는 다소 생소한 분야이고 기관미션과 동떨어져있다고 생각할 수 있지만, 보훈병원의 새로움의 시작으로 연구의 활성을 목적으로 보훈의학연구소를 선택하였고, 국가유공자의 의학적 기여를 할 수 있는 연구를 추진할 수 있도록 도움을 주신 유관기관 관계자분께 감사드립니다. 또한, 연구를 추진 도중에 코로나 대유행으로 공공의료의 한 축을 담당하는 중앙보훈병원의 역할을 수행함과 더불어 지속적으로 연구를 지원해 주신 유근영 병원장님, 보훈병원에 의학연구소를 개소와 기틀을 수립한 김춘관 초대 연구소장님께 감사의 말씀을 돌리도록 하겠습니다. 또한 논문이 완성되기까지 분석과 도움을 주신 서울대학교 원성호 교수님과 진희진 박사님과 보훈병원 데이터를 정리할 수 있게 도움을 준 김예안과장님, 이영 연구원님, 권승현 연구원님께 감사의 말씀을 드리고, 모두 새해 복 많이 받으시길 바랍니다.