한빛사 인터뷰
- 등록2023-01-26
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1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
항체 및 단백질 치료제들은 경구투여시 소화기관을 통한 흡수율이 아주 낮고, 소화관 내부에서 쉽게 변성이 되거나 단백질 분해효소에 의해 쉽게 분해되기 때문에 생체이용률 (bioavailability)이 아주 낮아 정맥주사 (intravenous injection)나 피하주사 (subcutaneous injection)를 통해 투여되어야 합니다. 이러한 항체 및 단백질 치료제들을 이용한 가시적인 치료 효과를 거두기 위해서 고용량으로 그리고 빈번하게 접종해야 하고, 주사를 통한 빈번한 약물 투여는 환자의 상당한 통증과 불편함을 야기하고, 부종, 감염 등 국소적 및 전신적 부작용을 초래할 수도 있습니다. 이는 치료용 항체와 단백질 치료제의 혈액에서 반감기를 개선함으로써 단백질 의약품 투여 용량과 주사 빈도를 낮추어 환자의 고통과 불편함을 완화할 수 있습니다. 이에 저는 체내에서 혈중 반감기 (serum half-life)를 획기적으로 개선할 수 있는 기반기술을 개발하고자 하였습니다.
항체의 혈중 반감기와 지속성은 IgG 결합 리간드 중의 하나인 FcRn (neonatal Fc receptor) 결합에 크게 의존합니다. FcRn은 주로 endothelial 세포들과 epithelial 세포들에서 발현이 되고 항체 Fc 영역의 CH2-CH3 경계 영역에 결합하여 체내에서 항체 농도의 항상성을 유지하고 세포 내부로 이동했다가 혈장으로 방출되는 재순환 과정을 통해 혈중 항체의 반감기를 증가시킬 수 있게 합니다. 혈중 항체는 pinocytosis 메커니즘을 통해 endothelial 세포 안으로 이동되게 되고, 항체 Fc 영역이 약산성 조건인 세포내 endosome (pH: 5.5 ~ 6.0)에서 FcRn에 높은 친화도로 결합하고, 중성 pH 조건인 세포 바깥의 혈장 (pH: 7.0 ~ 7.4)에서는 FcRn에 낮은 친화도를 보이기 때문에, 항체가 세포 내부로 들어왔다가 일정시간 소요 후에 세포 밖으로 배출되는 일련의 과정으로 재순환되게 됩니다 (그림 1).
그림 1. FcRn을 통한 항체의 재순환 과정
이렇듯 Fc 영역의 pH-의존 FcRn 결합이 치료용 항체의 혈액내 안정성, 반감기, 및 약동학적 성질 (pharmacokinetic property)에 결정적인 역할을 담당하기 때문에 Amgen, Genentech/Roche, MedImmune, Xencor 등을 포함한 많은 세계적 바이오의약품 개발 제약회사들과 항체공학 연구기관들에서 중성 pH에서 우수한 해리능력을 보이면서 약산성 pH에서 FcRn 친화도가 향상된 Fc 변이체들을 발굴하는 연구들을 활발히 진행되어 많은 연구결과들이 보고되었습니다. 이에 저는 이들 Fc 변이체들 보다 더 우수한 새로운 Fc 변이체를 찾아야만 했고, 글로벌 제약회사들의 기술력에 좌절도 많이 했습니다. 하지만 다양한 라이브러리 제작과 많은 screening 과정을 통하여 새로운 Fc 변이체들을 발굴하였고 동물실험을 통해 약동학 특성 검증을 완료하여 결과적으로 다국적 제약회사들에서 개발한 Fc 변이체와 비교하여 우수한 혈중 반감기를 가지는 기반기술을 완성하였습니다.
개발된 기술은 임상에서 사용 중인 치료용 항체들에도 적용을 하여 투여 용량과 빈도를 획기적으로 줄일 수 있으며, aflibercept, etanercept과 같은 Fc-융합단백질 외에도 암, 감염성 질환, 염증성 질환 등의 적응점을 가진 수많은 펩타이드, 단백질 치료제들에 도입이 가능하므로 응용범위가 아주 넓고, 바이오 의약품의 혈중 반감기를 증가시키고, 접종 용량과 빈도를 줄일 것으로 기대하고 있습니다. 또한 반감기를 극대화할 수 있는 특성을 활용하여 예방용 항체로도 개발할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
이 연구는 고려대학교 의과대학 Antibody & Protein Engineering Lab에 정상택 교수님 지도하에 석사 박사과정 동안 수행했던 것입니다. Antibody & Protein Engineering Lab은 다양한 display system을 이용하여 항체 및 단백질의 기능을 향상시키는 연구들을 하고 있으며, novel한 screening system 개발도 함께 연구하고 있습니다.
연구실 홈페이지: https://apel.korea.ac.kr/
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
해당 연구를 하면서 희로애락이 모두 생각납니다. 초반에는 실험실 초기 구성원으로써 새롭게 시작해야 되는 부분이 많았기 때문에 처음부터 만들어야 했고 실험 optimize를 하기 위해 나름의 사투를 벌이기도 하였습니다. 후반에는 비슷한 연구결과들이 논문에 게재되는 것을 보면서 하루하루 우울한 나날을 보내기도 하였습니다. 이러한 상황 속에서 정상택 교수님께서 많은 지지와 응원을 해 주셨고, 주변 연구자들도 함께 고민해 준 결과 힘든 시간들을 이겨내고 결실을 맺을 수 있었습니다. 결과적으로 좋은 성과를 이루었고 이를 통해서 짜릿한 성취감과 앞으로 역경을 이겨낼 수 있는 동력을 얻을 수 있었습니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
단백질 engineering 분야는 unmet needs를 잘 파악해야 한다고 생각합니다. 많은 비용과 노력을 투자하여 engineering 했지만 필요로 하는 곳이 없다면 의미 없는 일이 될 수도 있습니다. 따라서 국내 뿐만 아니라 해외의 연구 결과와 국제 학회에도 많은 관심을 가져야 하며, 적극적으로 논의할 수 있는 기회를 만들어야 합니다. 또한 동일연구에서의 연구자 또는 다른 연구분야의 연구자에게 얻을 수 있는 다양한 과학적인 시각은 내가 생각하지 못 한 것들을 알게 되고 더 나은 해결책을 찾을 수 있습니다. 따라서 여러 소리에 귀를 기울일 수 있는 자세와 선후배들과 끊임없는 소통을 하여 다양한 시각을 가지려고 노력한다면 좋은 결과를 얻을 수 있을 것이라고 생각합니다.
5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
이 연구를 통해 얻은 기반 기술은 치료용 단백질의 혈중 반감기를 극대화함으로써 치료영역을 확장할 수 있고, 더 나아가 예방용 항체로 개발 등 다양한 응용 가능성을 가지고 있습니다. 따라서 저는 이러한 응용 가능성을 구현할 수 있도록 상용화시키는 연구들을 하여 효능이 좋은 치료용 항체 또는 단백질을 개발하는데 기여하고 싶습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....
본 연구성과는 정상택 교수님 연구실과 오송첨단의료산업진흥재단의 지원으로 만들 수 있었던 결과입니다. 이런 기회를 만들고 우주 같은 넓은 마음으로 기다려 주시고 배려해 주신 저의 영원한 스승님 정상택 교수님께 감사드리고, 함께 결과를 만들어 주신 최소영 박사님, 나정현 교수님, 고병준 교수님 등 참여 연구자 분들에게도 감사드립니다. 그리고 실험실 구성원들… 정말 고맙고 좋은 사람으로 생각해주어서 고맙다는 말을 전하고 싶고 같은 연구실에서 연구하면서 헤아릴 수 없는 사랑을 주고 많은 응원을 해준 저의 동반자 조미경 박사에게도 고맙다는 말을 전하고 싶습니다. 항상 겸손하게 연구하고 받았던 감사에 보답할 수 있는 연구자로 성장하도록 하겠습니다.
2022년 12월 마지막과 새로운 시작을 하면서…
#Directed evolution
#half-life
#Fc engineering
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