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한빛사 인터뷰
한빛사 인터뷰
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- 등록2009-03-27
- 조회12,028
Cell, Volume 136, Issue 5, 876-890, Published on March 6 2009
STIM1 Clusters and Activates CRAC Channels via Direct Binding of a Cytosolic Domain to Orai1
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명
비흥분 세포에서 세포내 칼슘을 증가시키는 칼슘채널인 store-operated Ca2+ channel (SOC) 또는 Ca2+ release activated Ca2+ channel(CRAC)의 활성화 메커니즘에 관한 논문입니다. CRAC 채널은 면역세포의 활성화에 매우 중요한 칼슘를 매개하는 것을 알려져 있습니다. 세포밖 신호가 cell surface에 있는 Receptor에 자극을 주면서 세포내 신호전달자 (trimeric G proteins, PLC)를 활성화시키고, 자극된 PLC는 PM에 있는 PIP2를 DAG과 IP3로 분해하게 됩니다. 세포질로 확산된 IP3는 세포내 칼슘창고(store)인 ER 에 존재하는 IP3 receptor와 결합하여 ER에 있는 칼슘을 세포질로 방출하게 되고, 세포질내 칼슘농도가 일시적으로 증가하고, 칼슘은 SERCA에 의해 ER로 되돌아가게 됩니다. (지금은 밝혀졌지만 2006년 이전엔 가설이 분분한) PM에 존재하는 미지의 칼슘채널이 ER내 칼슘농도의 감소를 인식하여 활성화되어 세포 밖으로부터 많은 양의 칼슘을 세포 안쪽으로 지속적으로 유입시켜 세포 특이적 다양한 칼슘의존적 신호를 만들어 낸다는 것이 Store-induced ca2+ influx 메커니즘입니다.
잠깐 CRAC채널 연구 흐름을 살펴보면 1986년 James W. Putney교수에 의해 세포막에 알려지지 않은 칼슘채널 활성 메커니즘에 대한 가설이 처음 제안이 되었고, 1990년대 초반에 Richard S. Lewis교수와 Reinhold Penner교수에 의해 전기생리학적 특성이 규명이 된 이후 지금까지 store-operated Ca2+ channel의 전기생리학적 특성은 자세히 밝혀져 있습니다. 하지만 20년이 넘게 칼슘채널의 분자적인 존재가 밝혀지지 않고 여전히 블랙박스로 남아 있었습니다. 하지만 많은 과학자들이 관심을 가지고 채널의 정체를 찾고자 하였지만, 정확한 SOC특성을 갖는 유전자들은 발견이 되지 않고 있었습니다. 그러던 중. 2006년 노벨생리학.의학상을 가능하게 했던 RNA interference (RNAi)기술을 이용하여 2005년 Tobias Meyer교수와 Michael Cahalan교수에 의해 ER내 칼슘농도를 인지하는 STIM1을 처음 보고되었고 이듬해인 2006년 Michael Cahalan교수와 Anjao Rao교수팀에서 RNAi와 SNP기술을 이용하여 칼슘채널인 Orai1 (CRACM1)를 보고함으로써 그 동안 미지의 블랙박스가 해결되게 되었습니다.
그 이후로 현재까지 ER칼슘센서 및 칼슘채널조절단백질인 STIM1과 칼슘채널인 Orai1와의 상호작용에 관한 다양한 논문들이 매일. 매주 쏟아져 나오고 있습니다. 하지만 아직까지도 작동 메카니즘에 관하여 풀리지 않는 많은 의문점과 가설들이 있습니다. 그 중에서 어떻게 ER에 존재하는 STIM1이 PM에 존재하는 Orai1를 활성화 시키는지에 대한 의문에 대하여 두가지 모델이 존재하고 있었습니다. 즉, 두 단백질의 직접적 결합에 의한 활성화 모델과 ER로부터 유리되는 미지의 Ca2+ induced factor(CIF)로 인한 간접 활성화 모델이 그것입니다.
이번에 발표된 저의 논문은 STIM1내에 CRAC 채널(Orai1)을 활성화시키는데 중요한 CRAC channel Activation domain(CAD)이 존재한다는 사실과 CAD와 Orai1의 직접결합에 의해 채널이 활성화 된다는 사실 그리고 여러 단계의 활성화 과정에서 STIM1와 Orai1채널의 결합과 활성화는 서로 구분된다는 사실을 증명함으로써 지금까지 제기된 여러 의문점에 대한 해답을 제시했다고 생각됩니다.
Orai1과 STIM1의 작용기작에 관한 많은 의문점들이 남아있고, 연구가 많이 된 면역세포뿐만 아니라 거의 모든 세포에도 존재하고 있기 때문에 아직까지 밝혀지지 않는 다양한 생리학적 기능을 있을 걸로 예상이 됩니다. 따라서 앞으로 다양한 연구가 필요하며 가능성이 많은 분야라고 생각이 됩니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
저는 현재 Stanford University, Department of Neurobiology에 소속이 되어 있습니다. Stanford에서도 비교적 오래된 역사를 가지고 있는 과로써 유명한 교수님들이 많이 계셨습니다. 그 분들 중에서 생화학책의 저자이신 Lubert Stryer교수님이 한국에 가장 유명하신 분이 아닐까 싶습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
STIM1과 Orai1관련 연구는 이제 시작된 지 얼마 되지 않는 분야입니다. 아직까지 연구 되어야 할 많은 의문점들이 있다고 생각이 됩니다. 제가 생각하는 여러 가지 가설들이 실험으로 증명이 되고 교수님들과 학계에서 인정을 받을 때 기쁨과 자부심을 느낄 수가 있었습니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
아직 깊은 조언을 드릴 입장이 아니라고 생각이 됩니다만, 진학 또는 유학 생각을 하는 것 만으로도 이미 준비가 된 것입니다. 특히 생명과학분야는 열심히 도전하시면 길은 있을 것이고 포기하지 마시고 계속 가시면 모든 것은 따라 온다고 믿습니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
저의 연구분야가 최근 경쟁이 심해지고 있어 현재 가지고 있는 아이디어들을 혼자서 풀려다 보니 가끔 벅차다는 것을 느낄 때가 있습니다, 그럴 땐 저만의 연구실을 가져야겠다는 계획이 세워봅니다. 변함없이 store-operated Ca2+ channel에 관련된 많은 질문들에 해답들을 제시하고 싶습니다. 또한 STIM1, Orai1의 기능을 조절하는 면역억제제 개발에 대한 연구를 진행하고 있는데 좋은 결과들이 나왔음 좋겠습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
먼저 학문의 길을 들어서면서부터 항상 높은 목표를 갖게끔 하시고 지금까지 이끌어주신 지도교수님이신 조무제 총장님께 깊은 감사의 말씀을 드립니다. 그리고 국립경상대학교 생화학과 이상열교수님, 박정동교수님, 홍종찬교수님, 박윤배교수님, 정강원교수님께 감사를 드립니다. 친형처럼 부담이 없는 정우식교수님, 김민철교수님과 항상 웃으시는 정진용교수님, 진지하게 바쁘신 정용화교수님, 힘찬 격려를 보내주시는 윤대진교수님, 제가 필요한 서류를 일사천리로 도와주시는 김미정선생님께 감사의 말씀을 드리고 싶습니다.
대학원 생활을 하면서부터 도시락을 먹는 생활로 다시 돌아갔던 것 같습니다. 그 동안 변한 것은 도시락 준비가 어머니에게서 아내에게로 넘어간 것뿐이지만요. 제가 잘되기만을 바라는 고마운 분들입니다. 감사를 드립니다. 저만 믿고 힘든 미국생활을 잘 참고 있는 저의 사랑스러운 아내(인형)에게 다시 한번 더 고마움을 전하고 싶습니다. 항상 저희들을 염려해 주시는 저의 가족들과 처가 식구 모두에게 감사를 드립니다. 마지막으로 진정한 학자의 모습을 보여주시는 저의 장인, 경상대학교 원예학과 김주현교수님께 깊은 감사를 드리고 싶습니다.
비흥분 세포에서 세포내 칼슘을 증가시키는 칼슘채널인 store-operated Ca2+ channel (SOC) 또는 Ca2+ release activated Ca2+ channel(CRAC)의 활성화 메커니즘에 관한 논문입니다. CRAC 채널은 면역세포의 활성화에 매우 중요한 칼슘를 매개하는 것을 알려져 있습니다. 세포밖 신호가 cell surface에 있는 Receptor에 자극을 주면서 세포내 신호전달자 (trimeric G proteins, PLC)를 활성화시키고, 자극된 PLC는 PM에 있는 PIP2를 DAG과 IP3로 분해하게 됩니다. 세포질로 확산된 IP3는 세포내 칼슘창고(store)인 ER 에 존재하는 IP3 receptor와 결합하여 ER에 있는 칼슘을 세포질로 방출하게 되고, 세포질내 칼슘농도가 일시적으로 증가하고, 칼슘은 SERCA에 의해 ER로 되돌아가게 됩니다. (지금은 밝혀졌지만 2006년 이전엔 가설이 분분한) PM에 존재하는 미지의 칼슘채널이 ER내 칼슘농도의 감소를 인식하여 활성화되어 세포 밖으로부터 많은 양의 칼슘을 세포 안쪽으로 지속적으로 유입시켜 세포 특이적 다양한 칼슘의존적 신호를 만들어 낸다는 것이 Store-induced ca2+ influx 메커니즘입니다.
잠깐 CRAC채널 연구 흐름을 살펴보면 1986년 James W. Putney교수에 의해 세포막에 알려지지 않은 칼슘채널 활성 메커니즘에 대한 가설이 처음 제안이 되었고, 1990년대 초반에 Richard S. Lewis교수와 Reinhold Penner교수에 의해 전기생리학적 특성이 규명이 된 이후 지금까지 store-operated Ca2+ channel의 전기생리학적 특성은 자세히 밝혀져 있습니다. 하지만 20년이 넘게 칼슘채널의 분자적인 존재가 밝혀지지 않고 여전히 블랙박스로 남아 있었습니다. 하지만 많은 과학자들이 관심을 가지고 채널의 정체를 찾고자 하였지만, 정확한 SOC특성을 갖는 유전자들은 발견이 되지 않고 있었습니다. 그러던 중. 2006년 노벨생리학.의학상을 가능하게 했던 RNA interference (RNAi)기술을 이용하여 2005년 Tobias Meyer교수와 Michael Cahalan교수에 의해 ER내 칼슘농도를 인지하는 STIM1을 처음 보고되었고 이듬해인 2006년 Michael Cahalan교수와 Anjao Rao교수팀에서 RNAi와 SNP기술을 이용하여 칼슘채널인 Orai1 (CRACM1)를 보고함으로써 그 동안 미지의 블랙박스가 해결되게 되었습니다.
그 이후로 현재까지 ER칼슘센서 및 칼슘채널조절단백질인 STIM1과 칼슘채널인 Orai1와의 상호작용에 관한 다양한 논문들이 매일. 매주 쏟아져 나오고 있습니다. 하지만 아직까지도 작동 메카니즘에 관하여 풀리지 않는 많은 의문점과 가설들이 있습니다. 그 중에서 어떻게 ER에 존재하는 STIM1이 PM에 존재하는 Orai1를 활성화 시키는지에 대한 의문에 대하여 두가지 모델이 존재하고 있었습니다. 즉, 두 단백질의 직접적 결합에 의한 활성화 모델과 ER로부터 유리되는 미지의 Ca2+ induced factor(CIF)로 인한 간접 활성화 모델이 그것입니다.
이번에 발표된 저의 논문은 STIM1내에 CRAC 채널(Orai1)을 활성화시키는데 중요한 CRAC channel Activation domain(CAD)이 존재한다는 사실과 CAD와 Orai1의 직접결합에 의해 채널이 활성화 된다는 사실 그리고 여러 단계의 활성화 과정에서 STIM1와 Orai1채널의 결합과 활성화는 서로 구분된다는 사실을 증명함으로써 지금까지 제기된 여러 의문점에 대한 해답을 제시했다고 생각됩니다.
Orai1과 STIM1의 작용기작에 관한 많은 의문점들이 남아있고, 연구가 많이 된 면역세포뿐만 아니라 거의 모든 세포에도 존재하고 있기 때문에 아직까지 밝혀지지 않는 다양한 생리학적 기능을 있을 걸로 예상이 됩니다. 따라서 앞으로 다양한 연구가 필요하며 가능성이 많은 분야라고 생각이 됩니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
저는 현재 Stanford University, Department of Neurobiology에 소속이 되어 있습니다. Stanford에서도 비교적 오래된 역사를 가지고 있는 과로써 유명한 교수님들이 많이 계셨습니다. 그 분들 중에서 생화학책의 저자이신 Lubert Stryer교수님이 한국에 가장 유명하신 분이 아닐까 싶습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
STIM1과 Orai1관련 연구는 이제 시작된 지 얼마 되지 않는 분야입니다. 아직까지 연구 되어야 할 많은 의문점들이 있다고 생각이 됩니다. 제가 생각하는 여러 가지 가설들이 실험으로 증명이 되고 교수님들과 학계에서 인정을 받을 때 기쁨과 자부심을 느낄 수가 있었습니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
아직 깊은 조언을 드릴 입장이 아니라고 생각이 됩니다만, 진학 또는 유학 생각을 하는 것 만으로도 이미 준비가 된 것입니다. 특히 생명과학분야는 열심히 도전하시면 길은 있을 것이고 포기하지 마시고 계속 가시면 모든 것은 따라 온다고 믿습니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
저의 연구분야가 최근 경쟁이 심해지고 있어 현재 가지고 있는 아이디어들을 혼자서 풀려다 보니 가끔 벅차다는 것을 느낄 때가 있습니다, 그럴 땐 저만의 연구실을 가져야겠다는 계획이 세워봅니다. 변함없이 store-operated Ca2+ channel에 관련된 많은 질문들에 해답들을 제시하고 싶습니다. 또한 STIM1, Orai1의 기능을 조절하는 면역억제제 개발에 대한 연구를 진행하고 있는데 좋은 결과들이 나왔음 좋겠습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
먼저 학문의 길을 들어서면서부터 항상 높은 목표를 갖게끔 하시고 지금까지 이끌어주신 지도교수님이신 조무제 총장님께 깊은 감사의 말씀을 드립니다. 그리고 국립경상대학교 생화학과 이상열교수님, 박정동교수님, 홍종찬교수님, 박윤배교수님, 정강원교수님께 감사를 드립니다. 친형처럼 부담이 없는 정우식교수님, 김민철교수님과 항상 웃으시는 정진용교수님, 진지하게 바쁘신 정용화교수님, 힘찬 격려를 보내주시는 윤대진교수님, 제가 필요한 서류를 일사천리로 도와주시는 김미정선생님께 감사의 말씀을 드리고 싶습니다.
대학원 생활을 하면서부터 도시락을 먹는 생활로 다시 돌아갔던 것 같습니다. 그 동안 변한 것은 도시락 준비가 어머니에게서 아내에게로 넘어간 것뿐이지만요. 제가 잘되기만을 바라는 고마운 분들입니다. 감사를 드립니다. 저만 믿고 힘든 미국생활을 잘 참고 있는 저의 사랑스러운 아내(인형)에게 다시 한번 더 고마움을 전하고 싶습니다. 항상 저희들을 염려해 주시는 저의 가족들과 처가 식구 모두에게 감사를 드립니다. 마지막으로 진정한 학자의 모습을 보여주시는 저의 장인, 경상대학교 원예학과 김주현교수님께 깊은 감사를 드리고 싶습니다.
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