1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

 동맥 경화는 동맥 내막에 low-density lipoprotein (LDL)이 침착 되고, 대식구를 비롯한 염증 세포들의 accumulation 및 괴사/섬유화 등이 복합적으로 진행되어 plaque가 형성되는 질환입니다. 동맥 경화는 혈관을 좁아지게 만들며, 종종 병변 파열 등의 결과로 혈전을 유발할 수 있습니다. 이에 따라, 동맥 경화는 전세계적으로 major한 사망 원인들인 심근 경색, 뇌경색, 협심증 등 심혈관계 질환의 주요 원인 병변으로 알려져 있습니다. 동맥 경화 병변이 형성되고 시간이 지나 advanced lesion으로 경과하게 되면, 높은 확률로 calcification (칼슘 침착; 석회화)이 일어나게 되고, 간혹 병변의 대부분을 차지하기도 합니다 (그림1).

  그림1. Calcification이 일어난 사람의 동맥 경화 병변. H&E staining. 자체 데이터.

 전통적으로 동맥 경화에 대한 많은 연구들이 면역 세포, 특히 그 중에서도 지질을 탐식하여 포말 세포 (foamy)가 되는 대식구에 초점이 맞추어져 있었습니다만, 근래에 들어 동맥의 중간막 (tunica media)을 이루고 있는 혈관 평활근 세포가 병변의 형성에 주요한 역할을 한다는 연구 결과들이 많이 나오고 있습니다. 정상 상태의 media 층에서 동맥의 수축을 담당하던 contractile phenotype이었던 혈관 평활근 세포가, 동맥 경화와 같은 병리적인 상황에서 “phenotypic transitioning”을 통하여 대식구, stem cell-like 세포, 섬유(아)세포 등과 같은 다양한 표현형으로 바뀔 수 있다는 보고들이 나오고 있습니다. 특히 마우스 lineage-tracing과 single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq)을 결합한 연구들을 통해 동맥 경화 병변 내의 calcification의 원인으로 간주되는 골/연골 세포와 유사한 transcriptome을 나타내는 “osteochondrogenic cell”의 존재가 밝혀졌고, 이 osteochondrogenic cell이 혈관 평활근 세포에서 major하게 유래한다는 것이 밝혀졌습니다.

 본 연구에서는 동맥경화 calcification의 주요한 조절 인자로 기능하는 TXNIP (thioredoxin-interacting protein)의 역할을 밝혔습니다. 여러가지 마우스 모델, scRNA-seq, 혈관 평활근 세포 primary culture 등의 실험 기법을 통해서, 혈관 평활근 세포가 osteochondrogenic cell로 전이되는 과정에서 TXNIP가 BMP (bone morphogenetic protein) signaling을 억제하고 있고, 따라서 TXNIP가 혈관 평활근 세포의 osteochondrogenic cell로의 전이를 막아 동맥 경화 calcification에 대한 inhibitor로 기능하고 있는 것을 규명한 내용입니다.

                              그림2. 본 연구 내용의 graphical abstract.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

 본 연구는 서울대학교 수의과대학 병리학실 (김대용 교수님)과 한양대학교 자연과학대학 병태생리학실험실 (최재훈 교수님)과의 공동 연구로 진행되었습니다. 또한 본 연구에서 scRNA-seq과 관련된 bioinformatics 관련 부분을 맡아 공동 제1저자인 경동수 박사님께서 많은 노력을 해 주셨습니다.

 서울대학교 수의병리실에서는 진단 병리를 기초로 하여 다양한 case의 병변들을 바탕으로 질환들에 대한 육안 및 조직병리를 training을 하고, 다른 실험실들과의 co-work을 통해 동맥경화 및 종양을 비롯한 질환들에 대한 연구를 수행하고 있습니다. 한양대학교 병태생리학실험실에서는 동맥경화, 대동맥 판막 경화증과 같은 심혈관질환에 대한 연구를 주로 진행하고 있으며, genetically-engineered 마우스 모델 및 transcriptomics, epigenomics 분석, histology, FACS 등을 주요 tool로 삼아 연구를 진행하고 있습니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

 본 연구는 처음에 Txnip KO 마우스에서 매우 심한 동맥 경화 calcification이 생기는 phenotype을 다소 우연히 발견하면서부터 시작되었습니다. 처음 관찰된 phenotype을 incidental한 발견으로 넘어가지 않고 왜 이럴까? 라는 질문을 계속 해가며 연구를 진행하였던 점이 본 연구가 결과로 나오는 데에 매우 중요한 역할을 했다고 생각합니다. 주요한 과학적 발견들이 의도하지 않았거나 우연에 의한 발견에서 비롯한 것이 많듯이, 연구를 하면서 예상하지 못했거나 원래 설정한 가설에 어긋나는 결과를 마주했을 때에 해당 현상에 대하여 의문을 가지고 파보다 보면 예상하지 못하는 좋은 성과를 건질 수도 있다고 생각합니다.  

 본 연구가 Circulation Research에 게재 승인이 되기 전까지 다른 저널들에서 3번의 reject이 있었고, 그 중 2번은 리뷰어 comment를 받았습니다. 3번의 reject 과정에서 적지 않은 시간이 소요되었고, 이 논문에 졸업이 걸려 있어 다소 고통스러운 시간이었습니다. 그러나 reject과 함께 받은 2번의 리뷰어 comment로부터 많은 부분을 수정할 수 있었으며, 결과적으로 해당 과정들이 필요 했었다고 생각이 듭니다. Reject을 받고 수정하는 부분까지 연구의 일부?로 마음에 준비를 하고, 이왕이면 timeline에 감안을 하고 있으면 좀 더 의연하게 대처할 수 있다고 생각됩니다.

 연구를 함에 있어 실험 자체가 제대로 이루어지지 않았던, 실험은 제대로 이루어졌지만 결과가 예상이 달랐던, 결과가 예상했던 대로 나오는 않는 경험을 수없이 마주하였습니다. 괴롭기는 하지만, 결과가 제대로 나오지 않을 수 있다는 점이 역설적으로 연구를 재미있게 만드는 원인이라고 생각이 됩니다. Troubleshooting 과정을 즐기려고 하였고, 예상과 다른 결과가 나왔을 때에는 해당 결과를 받아들이고 그에 대한 답을 찾으려고 노력했던 점들이 돌이켜보면 중요했던 것 같습니다. 또한 결과가 나오지 않았을 때 다른 사람들과 많이 이야기하며 조언을 구했던 것도 중요했던 것 같습니다. 아이러니하게도, 다른 사람들에게 질문을 하던 과정에서 자연스럽게 스스로 원인을 찾았던 경험도 종종 있었습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

 제가 아직 배워야 할 것이 많아 조언을 해줄 수 있을 입장인지는 잘 모르겠습니다 ㅎㅎ….. 사실 제 자신에게 하는 말이지만, 경험해보지 않는다면 제대로 알 수는 없다고 생각합니다. 가능하다면 실험실에서 인턴과 같은 것을 해보면서 일이 자신에게 흥미가 있는지, 실험실 환경은 어떠한지, 그리고 (자기 자신과 주변 환경을 모두 고려하였을 때) 잘 할 만할 견적이 나오는지 판단해보는 기간이 필요하다고 생각합니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

 박사학위논문으로써 본 연구를 진행하면서, 동맥경화라는 주제에 대해서 적어도 혈관 평활근 세포와 관련해서는 (아직 모르는 것이 많지만) 원 없이 공부해보고 실험을 해본 것 같습니다. Postdoc으로써는 본 논문에서의 연구 경험과 조직병리학쪽의 경험을 살려서 다른 주제로 연구를 해볼 계획입니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

 본 연구가 좋은 결과를 맺도록 힘써주신 김대용 교수님과 최재훈 교수님께 진심으로 감사드립니다. 그리고 생물정보학 부분을 맡아 저와 함께 많은 노력을 해주신 경동수 박사님께 이 자리를 빌어 감사드립니다. 그리고 논문이 나올 수 있도록 많은 도움과 조언을 준 승현이, 규성이형, 민규, 기병이형, 그리고 실험실의 두민이형, 정섭이, 경희 누나, 성현이를 포함한 다른 공저자분들, 직/간접적으로 저에게 도움을 주고 힘이 되어주었던 모든 분들에게 감사의 말씀 드립니다. 끝으로 지금과 같은 제 자신이 있도록 항상 저를 지지해주고 응원해주신 우리 가족 아빠, 어머니, 그리고 동생 상경이에게 사랑한다는 말 전합니다.