1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명

시냅스(synapse)는 신경세포 간에 신경물질이 전달되는 곳으로 뇌 활동의 가장 기본적인 단위입니다. 한 개의 신경세포는 1000~100000개의 시냅스를 가지고 있으며, 이것은 한 신경세포가 수 많은 신경세포들과 연결되어 있다는 것을 의미합니다. 시냅스에서 신경신호 전달은 전시냅스(presynase)에서 후시냅스(postsynpase)로 일어납니다. 특정 신경 신호를 정확히 전달하기 위해서는, 무수히 많은 신경세포 중에서 자신의 짝을 찾는 과정, 다시 말해 전시냅스와 후시냅스가 서로를 인지하고 성숙한 시냅스를 형성하는 것이 매우 중요합니다. 이러한 과정에 있어서, 시냅스에 존재하고 있는 세포접착단백질(cell adhesion molecule;CAM)은 자신의 결합파트너(binding partner, ligand)와의 결합을 통하여 전시냅스와 후시냅스를 연결해주는 다리와 같은 중요한 역할을 담당하고 있습니다. 시냅스접착단백질이 잘못되면 시냅스 형성과 유지에 문제가 생겨 시냅스의 수와 효율이 변화하게 되고, 결과적으로 정신지체나 자폐증 등의 뇌질환이 발생하게 됩니다. 따라서 시냅스접착단백질에 대한 연구는 시냅스 형성과 유지에 대한 이해하는데 발판이 될 뿐만 아니라 여러 정신작용 및 정신질환의 원인을 밝혀내는데 중요합니다.

이번 연구는 저희 그룹에서 2006년 Nature Neuroscience에 발표한 시냅스 접착단백질 중의 하나인 NGL family 가 흥분성 시냅스(excitatory synapse)의 형성을 조절한다는 연구결과를 바탕으로 이루어졌습니다. NGL family는 NGL-1, 2, 3 로 구성되어 있는데, 그 중 NGL-3가 시냅스 형성을 유도하는 능력이 가장 뛰어났기 때문에, NGL-3에 초점을 맞추어 연구를 진행하였습니다. NGL-3를 과발현 시키거나 억제시켰을 때, 흥분성 시냅스의 수와 기능이 변화하는 것을 관찰하였고, NGL-3를 clustering 하였을 때 흥분성 후시냅스의 여러 단백질들이 함께 모이는 것을 보여주었습니다. 또한 다른 NGL family가 Netrin-G family 와 결합하는 것과 달리, NGL-3는 LAR라는 protein tyrosine phosphatase activity를 가지는 단백질과 상호 결합한다는 것을 밝혔으며, 이러한 결합을 통해 전시냅스와 후시냅스의 형성이 유도된다는 것이 논문의 주요 내용입니다.

- 연구과정에서 생긴 에피소드

저희의 주요 관심사는 NGL-3가 어떠한 binding partner와 결합하여 시냅스 형성을 유도하는 것일까 하는 것이었기 때문에, 오랫동안 다양한 screening을 통해 NGL-3의 binding partner를 찾으려고 노력하였습니다. 하지만 번번히 결과를 얻지 못하였고, 다른 연구진에서도 NGL-3는 binding partner가 없는 orphan receptor라고 생각하고 있어서 거의 포기한 상태였습니다. negative 결과라도 확실히 얻자라는 심정으로 마지막으로 cell adhesion assay를 진행하였는데, 예상치도 못하게 NGL-3와 LAR가 서로 cell adhesion을 유도하는 것을 발견하였습니다. 계속되는 negative 결과 속에서 나온 positive 결과는, 그 다음 실험을 계획하고 마무리하는데 원동력이 되었습니다. 이러한 희열이 있기에 힘들고 지치지만, 계속해서 연구를 하게 되는 것 같습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

KAIST 생명과학과 분자신경생물실은 김은준 교수님의 지도 아래 시냅스 가소성(plasticity) 조절의 분자적 기작에 관심을 가지고 공부하고 있습니다. 시냅스 가소성이란 신경전달 활동에 의하여 시냅스의 수가 변화하거나 그 전달 효율이 변화하는 것으로, 인지, 학습, 기억 등의 단순한 정신작용뿐만 아니라 종합, 판단, 창의력 등 고차원적인 정신 작용과도 밀접한 연관이 있습니다. 또한 시냅스 가소성은 정신분열증이나 정신지체와 같은 다양한 뇌질환과 깊은 관련이 있기 때문에 그 기작에 대한 연구는 뇌질환의 원인을 이해하는데도 매우 중요합니다.

저희 연구실은 2003년 시냅스형성 창의연구단으로 지정되어 좋은 실험 환경을 갖추고 있으며, 현재 5명의 postdoc과 저를 포함한 10명의 석, 박사과정 학생들이 cultured hippocampal neuron과 knock out mouse를 이용한 molecular cell biology, fluorescence imaging, electrophysiology, behavioral test 등의 실험을 통해 연구를 수행하고 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

시냅스 형성을 유도하는 기능을 가진 세포접착단백질에 대해 현재까지 알려진 것은 많지 않습니다. 가장 많이 연구가 된 대표적인 시냅스 접착단백질은 Neuroligin- β-neurexin complex 이고, 다른 세포접착단백질로는 SynCAM, LRRTM, EphB 등이 있지만, 이들의 시냅스 형성 유도 기능은 Neuroligin- β-neurexin complex 보다 현저히 낮거나 혹은 binding partner가 아직 알려지지 않았습니다. Neuroligin- β-neurexin complex 이후, 유일하게 서로 다른 결합 단백질이 interaction하여 전, 후 시냅스 형성을 모두 유도할 수 있는 결합은 저희가 발견한 NGL-3와 LAR의 결합이 유일합니다. 또한 LAR가 접착단백질의 기능과 함께 세포질내부분(intracellular region)에 receptor protein tyrosine phosphatase(RPTP)의 기능을 가지고 있기 때문에 시냅스 형성과 유지의 조절 기작까지 제시할 수 있는 좋은 모델이 됩니다. 이러한 흥미로운 결합을 밝혀내고 꾸준히 연구를 할 수 있다는 것에 큰 자부심을 가지고 있습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

실험을 진행하면서, 많은 분들과 discussion을 하라고 권해드리고 싶습니다. 같은 길을 걷고 있는 다양한 사람들과의 활발한 communication이 연구 방향이나 계획을 세울 때, 매우 중요하다고 생각합니다. 혼자서 알고 있는 지식의 양과 알아갈 수 있는 지식의 양은 한계가 있다고 생각합니다. 실험이 잘 안되거나 막혔을 때 주위의 사람들과 의견을 교환하다 보면, 의외로 쉽게 답을 발견할 수 있습니다. 자신이 속해 있는 실험실 내에서뿐만 아니라, 전혀 다른 주제로 연구를 하고 있는 다른 실험실 분들과의 토론 또한 큰 도움이 됩니다. 그 분들과의 토론은 여태까지 진행해 온 실험을 어떻게 개선해야 할까에 몰두해서 다른 방법을 찾아볼 여유를 가지고 있지 못할 때, 전혀 새로운 접근 방법을 제시해 줄 수 있기 때문입니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

이번 연구를 통하여, NGL-3와 LAR의 결합이 시냅스 형성에 중요하다는 것을 밝혀냈지만 아직 그 자세한 메커니즘에 대한 것은 알지 못합니다. 박사과정을 마칠 때까지 NGL-3와 LAR를 통한 시냅스 형성 기작 뿐만 아니라, 외부의 신호전달에 따라 그 기능이 변화와 다른 세포접착단백질들과의 상호작용에 대한 연구를 심도 있게 진행하고 싶습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

언제나 저희가 실험에 몰두 할 수 있도록 배려해주시고 저희를 믿어주시는 교수님께 감사 드립니다. 함께 논문을 쓰면서 동고동락했던 석규, 4주훈련까지 뒤로 미루면서 실험 하니라 힘들었는데 함께하는 동료가 있어서 정말 큰 힘이 되었고, 정말 고맙다는 말을 전하고 싶습니다. 그리고 지금 함께 하고 있는 실험실원분들 뿐 아니라, 지금은 저희 랩을 떠나셨지만 제가 여기까지 성장할 수 있도록 가르쳐주시고 아낌없는 조언을 해주신 선배님들께 감사를 드립니다. KAIST molneuro 화이팅!