1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

뇌는 수백억 개의 뉴런들이 수많은 시냅스를 통해 연결된 복잡한 기관입니다. 현재까지 뇌 안에 여러가지 다른 역할에 관여하는 영역들이 발견되었고, 각 영역 안에서 특정 타입의 뇌세포를 찾아내어 표시하거나 유전자를 조작하는 기술은 많이 개발되었지만, 해부학적으로 멀리 떨어진 두 뇌 부위를 연결하는 회로 뉴런 (circuit neuron) 만을 구분해 내서 유전자를 조작할 수 있는 기술은 없었습니다. 이러한 회로 뉴런들이 중요한 것은 바로 우리가 사회적 상호작용 같은 복잡한 행동을 할 때, 하나가 아닌 여러 뇌 영역들이 협동하여 활동하기 때문입니다. 때문에 멀리 떨어진 특정 뇌 영역들을 연결해주는 어떤 회로 뉴런들은 사회적 행동 등의 복잡한 행동에 매우 중요한 역할을 담당할 수 있고, 이것은 어쩌면 적어도 약 100여개 이상의 유전적 요인이 있는 것으로 추정되는 자폐 스펙트럼 장애(Autism spectrum disorder)의 메커니즘을 밝히는 데 있어서 중요한 열쇠가 될 수 있습니다. 여러 유전자들의 역할이 겹치는 특정 회로가 있다면 그것이 왜 각기 다른 유전적 결함이 비슷한 증상으로 수렴하는지를 설명할 수 있기 때문입니다.

이를 위해 제가 속한 연구실에서는, 회로 뉴런들을 찾아내고 유전자를 조작할 수 있는 기술을 개발하였습니다. 기존에 유전자 조작을 위해 널리 쓰이는 Cre recombinase 유전자를 CreN과 CreC로 나누는 기술과 유전자 전달을 위한 Adeno-associated virus (AAV)를 결합하여 멀리 떨어진 두 영역을 연결하는 특정 회로 뉴런들에게서만 Cre recombinase 가 나타나도록 하고 (그림 1) 이 기술을 Split-Intein mediated split-Cre reconstitution system으로 명명하였습니다.

< 그림 1. 회로 선택적 Cre 재조합 기술을 이용한 전전두엽(PFC)-기저측 편도체(BLA) 회로의 선택적 염색 >

본 연구에서는 이 기술을 Shank3 f/f 유전자 도입 마우스에게 적용하여 자폐 스펙트럼 장애와 큰 연관이 있는 것으로 알려진 Shank3 유전자를 마우스 뇌 속의 전전두엽(prefrontal cortex: PFC)과 기저측 편도체(basolateral amygdala: BLA)를 연결하는 회로 뉴런들 속에서만 제거하였습니다. 그 결과 마우스들은 사회적 상호작용이 줄었으나 자폐의 다른 증상인 강박행동은 보이지 않았습니다. 이를 통해 전전두엽-기저측 편도체 회로가 사회적 행동에 관여하지만 강박행동에는 그렇지 않은 것으로 추정할 수 있습니다.

뿐만 아니라 본 연구에서는 이렇게 Shank3 유전자가 삭제된 회로 뉴런들이 대조군 쥐들의 회로 뉴런에 비해 과활동 상태를 보인다는 것을 밝혀냈고, 이와 비슷한 현상을 인간의 뇌에서도 관찰할 수 있는지를 보기 위해 Virginia Tech 심리학과의 이태호 교수님과 송인욱 연구원에게 자폐 환자들의 뇌 영상 연구를 의뢰했습니다. 자폐환자들과 대조군의 자기공명영상 (functional magnetic resonance imaging: fMRI) 분석을 통해 내측 전전두엽(medial prefrontal cortex)와 편도체(amygdala)의 활동 상관관계가 자폐군이 대조군보다도 유의미하게 높은 것을 발견했으며, 다른 영역들에서는 이러한 차이가 보이지 않았습니다. 즉 마우스에게서 발견된 회로 이상과 비슷한 결과를 인간에게서도 확인할 수 있었습니다.

현재는 본 연구에서 발견한 전전두엽-기저측 편도체 회로와 연결된 확장된 회로의 역할을 탐구하고 있고, 이러한 회로 기반의 뇌 연구가 앞으로도 자폐 스펙트럼 장애를 포함하여 여러 정신장애의 메커니즘을 밝히고, 보다 정밀한 치료 기전을 개발하는 데 활용될 수 있을 것이라 생각됩니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

저는 University of Tennessee Health Science Center의 Department of Anatomy & Neurobiology에서 김일환 교수님(Dr. Il Hwan Kim)의 연구실에 소속되어 있습니다. 저희 연구실은 유전자의 변이에서부터 뇌세포의 구조변화, 신경활동 이상 및 동물에 행동에 미치는 영향까지 다양한 수준에서 뇌와 회로 뉴런의 역할을 탐구하고 있습니다. AAV 바이러스에 탑재할 유전자를 디자인하고 AAV 생산과 검증을 할 정도로 탄탄한 분자생물학적 배경을 갖고 있으며, 이렇게 만들어진 AAV를 통해 원하는 유전자를 마우스의 뇌 속 특정 회로에 전달한 뒤 그 효과를 전기생리학과 칼슘 이미징을 통해 신경활동을 분석하고 다양한 행동검사를 수행하여 확인할 수 있는 설비와 인력을 갖추고 있습니다. 뇌를 연구하는 많은 연구실 중에서도 이렇게 다각도에서 연구를 수행할 수 있는 연구실은 매우 드물며, 신경과학자로서 크게 성장할 수 있는 환경이라고 자부합니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

제가 처음 신경과학을 연구하기로 결심했던 2012년은 광유전학(optogenetics)이 등장했고 뇌를 정밀하게 자극할 수 있다는 가능성이 보이기 시작한 해였습니다. 그 후로 십여 년 동안 다양한 유전적 기술이 등장했고 뇌세포를 보다 더 정밀하게 연구할 수 있는 환경이 되었습니다. 저희 연구실은 이러한 유전적 기술을 한층 더 발전시켜 적극적으로 활용하고 있습니다.

특정 뇌 회로를 정밀하게 분리해낼 수 있다는 점에서 앞으로도 저희 연구실이 가진 기술은 신경과학 분야 전반의 발달에 크게 기여할 수 있다고 생각합니다. 이를 통해 각종 정신장애의 메커니즘을 밝혀내고 치료기전을 개발하며, 향후에는 이 기술을 활용하여 뇌-컴퓨터 소통 인터페이스의 개발에도 기여하리라 기대하고 있습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

신경과학은 분자생물학부터 동물행동 관찰, 인공지능을 활용한 신경 데이터 분석에 이르기까지 다양한 분야가 결합된 복합적인 학문입니다. 자신에게 맞는 분야 및 기술에 집중하는 연구실을 우선적으로 찾아야 하겠지만 결국에는 다양한 분야를 종합적으로 볼 수 있는 넓은 시각이 필요합니다. 또한 신경과학의 최신 결과물들은 겉에서 보기엔 매우 첨단이고 화려해 보이지만, 그 데이터를 얻기 위한 과정 대부분이 오랫동안 연습해서 얻어지는 손기술과 노동의 결과이기도 합니다. 때문에 재미없고 지루한 반복을 이겨낼 수 있는 끈기와 체력도 필요합니다. 자신에게 이러한 점들이 있는지를 돌아보고, 앞에서 잘 이끌어 줄 수 있는 좋은 선생님들과 선배들을 만난다면 크게 도움이 될 것입니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

전전두엽-기저측 편도체에서 확장된 회로 네트워크의 구조를 삼차원으로 분석하고 있으며, 동물이 사회적 상호작용을 할 때 이 네트워크의 활동을 실시간으로 관찰하고자 합니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

먼저 제가 뇌를 연구하는 연구자로서 첫 걸음을 내딛게 안내해 주신 고려대학교 심리학과 최준식 교수님, 그리고 저의 시야를 넓히고 더욱 성장할 수 있는 기회를 주신 UTHSC Dept. of Anatomy and Neurobiology의 김일환 교수님께 큰 감사를 드립니다. 물론 같이 동고동락한 김용은 박사님과 Yusuke Ujihara, Virginia Tech의 이태호 교수님과 송인욱 연구원, Janelia Research Campus의 김남수 박사님이 아니었다면 이뤄낼 수 없었을 것입니다. Shank3 f/f 마우스를 제공해 주신 Yong-Hui Jiang 교수님과 Split-Cre DNA를 제공해 주신 Fan Wang 박사님, 그리고 논문에 조언을 해 주신 Henry Yin 교수님께도 감사를 드립니다.

그리고 멤피스 생활에 큰 도움을 주신 멤피스 연합장로교회 식구들, 멤피스의 한인 과학자분들께 마음 속 깊이 큰 감사를 전합니다. 무엇보다도 낯선 환경에 Covid, 전쟁과 경제 위기까지 겹친 어수선한 세상에서 모든 어려움을 다 이겨내고 연구에 집중할 수 있게끔 힘을 주신 하나님께 감사를 드립니다.

마지막으로 한국에서 항상 든든하게 지지해 주신 부모님과 동생, 그리고 믿고 응원해 준 사랑하는 여자친구에게도 감사와 사랑의 마음을 전하고자 합니다.

< 그림 2. 감사와 사랑의 마음 >