한빛사 인터뷰
- 등록2022-10-04
- 조회2,190
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
프로그램화 된 세포사멸기작으로 잘 알려진 네크롭토시스 (Necroptosis)는 RIPK1-RIPK3-MLKL이라는 주요 신호 전달 경로가 순차적으로 활성화되어, 최종적으로 MLKL의 복합체에 의해 세포막 파괴가 유도되어 세포사멸이 일어나게 되는 현상입니다. 이것은 기존의 apoptosis로 알려진 세포사멸과는 달리 암 환경내에서 면역세포의 항종양 반응을 증가시키는 면역원성 세포사멸로 알려지면서 항암면역 활성화를 높이는 주요한 치료 전략 중 하나로 주목받고 있습니다. 대표적으로, 김유선 교수님 연구팀은 대부분의 암세포내에서 methylation에 의해 발현이 저하되어 있는 RIPK3의 분자적 메커니즘을 규명하였고, 이 기전을 활용하여 암세포에서 RIPK3의 발현을 증가시켜 암세포의 세포사멸을 유도함과 동시에 항암효과를 증진시키는 연구성과를 Cell Research (PMID: 25952668, DOI: 10.1038/cr.2015.56) 에 보고하였으며, 최근에도 RIPK3의 다양한 분자적 기전을 규명하여 암 및 염증성 질환에서 네크로톱시스 기전과 연관된RIPK3의 활성의 중요성을 입증하고 있습니다.
이번 연구는 기존의 네크롭토시스의 중요한 조절 단백질인 RIPK3의 새로운 기능을 규명했다는 점에서 연구적 가치가 높다고 할 수 있습니다. 이번 연구는 RIPK3가 결핍된 실험용 생쥐의 흉선 (thymus)의 CD4+CD8+DP thymocytes (DP thymocytes) 세포의 비이상적인 분열 및 증식과 더불어 이로 인해 흉선암을 촉진시키는 것으로 발전되는 표현형을 확인한 것으로부터 시작되었습니다. 이것은 기존에 알려진 네크롭토시스, 즉 세포사멸 기작의 결핍으로 인한 표현형이 아닌 다른 메커니즘이 연관된다는 것을 확인하였습니다. 그 이유는 최종적인 세포사멸을 일으키는 네크롭토시스의 활성 분자인 MLKL의 발현은DP thymocytes에서는 거의 존재하지 않는 것을 확인하였기 때문입니다. 흥미롭게도, 흉선의 DP thymocytes에서 LCK에 의해 활성화된RIPK3는 oncogenic 한 환경에서 ERK의 탈인산화효소로 알려진 PP2A의 활성을 촉진하였고, 결과적으로 지속적인 ERK의 활성화를 감소시킴으로써 흉선에서의 종양형성을 억제함을 확인하였습니다. 따라서, 본 연구에서는 다양한 oncogenic한 stress 상황에서 흉선DP thymocytes의 homeostatic한 증식에 관여하는 LCK-RIPK3-PP2A-ERK의 새로운 조절 축을 제시하였습니다.
[흉선 내의 DP thymocytes에서 RIPK3의 분자적 기전 모델과 생물학적 중요성]
앞으로 특정 면역질환 및 암에서 다양한 면역세포의 분화, 발달 및 기능에 영향을 미치는 네크롭토시스의 기전과는 독립적인 RIPK3의 역할이 추가적으로 연구될 것이라 예측합니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
아주대학교 의과대학 생화학교실에 소속된 김유선 교수님 실험실은 암세포 및 면역세포의 세포사멸 및 염증반응 기전과 관련하여 많은 우수한 연구성과들을 보여주고 있습니다. 특히, 국내에서 세포사멸의 기작 중에 하나인 네크롭토시스 (Necroptosis)의 핵심 인자인 RIPK3의 유전자 조절 메커니즘 및 기능을 암 및 다양한 염증성 질환에서 규명하는 연구를 선도해 나가는 실험실입니다.
[2020년 스승의 날 행사]
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
이번 연구는 면역 T 세포와 관련하여 암과 자가면역질환을 주로 연구한 면역학을 전공한 저에게는 다소 생소한 세포사멸 기작 중 하나인 네크롭토시스 (Necroptosis) 기전에 중요한RIPK3의 기능을 고찰하는 것이었습니다. 하지만, 학위과정 동안 다양한 유전자 조작 마우스와 함께 암 및 자가면역질환 마우스 모델들의 각 장기 및 면역세포들의 표현형을 꼼꼼하게 분석했던 과정들이 이번 연구주제의 중요한 RIPK3 녹아웃(Knockout) 마우스의 핵심 표현형을 발견 할 수 있게 한 좋은 훈련의 과정이었다고 생각합니다. 이번 연구를 통해 개인적으로 새로운 분야에 대한 지식 습득과 연구를 진행 할 수 있었던 점에 대해 매우 흥미로웠고 즐거웠습니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
각자의 상황과 능력이 다 다르겠지만, 연구라는 것은 결코 모두에게 쉬운 일은 아니라고 생각합니다. 연구를 진행하시는 과정에서 가설이 틀리고 실험이 잘 안 풀릴 때, 안되는 이유와 핑계를 찾기 보다는 될 수 있는 방법과 대안을 적극적으로 모색하시고 고민하시기 바랍니다. 실험실에 오래 있는 것이 중요한 게 아니라 어떤 장소에서든 본인이 진행하는 연구 주제에 대해 끊임없이 생각하고 고민하는 것이 저는 더 중요하다고 생각합니다.
5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
저는 현재 미국 뉴욕 맨하튼에 위치한 코넬 의과대학(Weill Cornell Medical College, Cornell University)에서 박사 후 연구원(Postdoctoral Associate)으로 종양 미세환경내의 암세포를 사멸 시키는 데 있어 핵심적인 역할을 하는 면역T 세포의 활성을 억제시키는 기작 연구를 바탕으로 혁신적인 CAR-T 세포의 치료법을 발전시키는 연구를 진행하고 있습니다. 현재 제가 연구하는 분야에 대한 자세한 정보는 아래의 링크를 통해 확인하실 수 있습니다.
https://www.aacr.org/professionals/research-funding/funded-research/research-training-and-fellowships/aacr-bristol-myers-squibb-fellowships/
앞으로의 계획은 T 세포 면역학자로서 많은 연구 경험과 전문성을 습득하여 암 및 다양한 면역 질환으로 고통받는 인류의 삶에 조금이나마 보탬이 될 수 있는 유능한 면역학자로 성장하는 것이 저의 끊임없는 목표이자 이루고 싶은 꿈 입니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....
이번 연구가 좋은 결과로 이어지기 까지 함께 고생해주신 모든 참여 저자분들께 깊은 감사의 인사를 전합니다. 먼저, 코로나로 인해 미국 박사 후 과정 계획에 차질이 생긴 상황에서 아주대학교의 김유선 교수님과 좋은 인연을 맺게 해 주신 홍선미 박사님께 깊은 감사의 말씀을 올립니다. 박사님의 연구를 잠시 도와드리는 일로 실험실에 함께 일한 덕분에 흥미로운 연구 주제를 제안하고 진행해 나갈 수 있었습니다.
또한, 제가 미국에 있는 상황에서 남아있는 여러 실험적인 부분들과 리비전 실험들을 다 책임지고 맡아서 진행해 준 공동 1저자인 하유진 학생에게도 특별한 감사의 마음을 전합니다. 2년이라는 시간이 걸렸지만 함께 힘을 합쳐 좋은 성과를 이루어 내서 개인적으로도 많이 뿌듯하고 기쁩니다. 더불어, 제가 실험실에서 생활하는 기간 동안 저를 따뜻하게 잘 환영해주시고 배려해주신 실험실 구성원분들에게도 감사의 마음을 다시 한번 전달합니다. 여러분들과 함께한 시간이 앞으로의 연구 인생에서 개인적으로 평생 잊지 못할 행복한 추억으로 남을 것 같습니다. 마지막으로, 처음 만나는 졸업한지도 얼마 안된 이름 모를 박사를 흔쾌히 믿고 기존에 진행하셨던 프로젝트의 방향속에서 저의 생각과 의견을 너그럽게 잘 받아 주시고 이 프로젝트가 잘 완성될 수 있도록 물심양면으로 끝까지 지원과 격려를 아끼지 않아 주셨던 김유선 교수님께 깊은 존경과 감사함을 이 자리를 빌어 표현하고 싶습니다. 제가 보고 느꼈던 교수님의 연구에 대한 열정과 후배 과학자를 배려해 주시는 모습을 가슴 깊이 새기며, 저 또한 앞으로 훌륭한 과학자가 되어 나갈 수 있도록 최선을 다해 나가겠습니다.
[2020년 미국 출국 전 마지막 세미나 및 서프라이즈 송별기념 이벤트]
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