한빛사 인터뷰
- 등록2022-08-01
- 조회1,651
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
TET (Ten-eleven-translocation) 단백질은 DNA 메틸화를 조절하는 효소로서 다양한 암 조직에서 유전적 변이 혹은 기능 손실이 보고되었습니다. 최근 암 조직 뿐 만 아니라 다양한 조직 및 질병에서의 TET 단백질의 후생유전학적 역할이 보고되고 있지만 지방 조직에서의 그 기능은 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다.
최근 발표된 연구 결과를 종합해보면 TET 단백질이 지방세포의 분화에 영향을 미치고 에너지 대사에 연관되어 있을 가능성은 제기되어 왔으나, 실제 TET이 비만 발달 과정에서 작용하는지, 그렇다면 그 작용 메커니즘인 무엇인지는 밝혀져 있지 않았습니다. 또한, 지방세포에서 아드레날린 수용체를 통한 신호전달은 지방분해 및 열 생성을 조절합니다. 비만 시 아드레날린 수용체의 발현 및 신호전달 감소로 인해 카테콜아민 저항성이 유도되지만 이를 조절하는 분자 기작은 아직 규명되지 않았습니다. 따라서, 본 연구에서는 지방세포에서 TET 단백질을 통한 아드레날린 수용체의 발현 및 신호전달이 어떻게 조절되는지에 대한 연구를 수행하여 지금까지 알려지지 않은 새로운 작동원리를 밝혀내었습니다.
본 연구에서는 고지방식이로 비만을 유도한 실험쥐의 지방조직에서 TET 단백질의 발현 및 활성이 증가 되어 있는 것을 발견하고, 이 단백질의 발현 증가가 지방세포의 에너지 대사 과정과 연관이 있을 것이라는 가설을 세워 다양한 모델의 실험쥐를 통해 이를 검증하였습니다. 이를 통하여, 지방세포에서 TET 단백질이 아드레날린 수용체 발현 및 신호전달 과정을 조절한다는 것을 규명했습니다. TET 단백질이 결손된 지방세포에서 아드레날린 수용체의 발현 및 신호전달이 증가되어 있고, 이를 통하여 대사과정에 필요한 지방 분해 및 열 생성이 촉진되는 것을 확인하였습니다. 특히, 지방조직 특이적으로 TET 단백질이 결핍 된 마우스 모델을 분석한 결과 최근 비만 치료에 각광 받고 있는 갈색지방의 활성이 증가 된 것을 확인하고, 백색 지방조직 속 갈색 지방세포의 기능을 가지는 베이지 지방세포가 크게 증가되어 있는 것을 확인했습니다.
또한 정상 실험쥐와 TET 단백질이 결핍 된 실험쥐에 고지방식이로 비만을 유도하고 그 변화를 관찰했습니다. 그 결과, TET 단백질이 결핍 된 실험쥐에서 비만이 억제되는 것을 확인했습니다. TET 결손 생쥐는 야생형에 비해 체중 및 지방조직의 크기 증가가 현저히 억제되었으며, 인슐린저항성·염증반응·지방간 등의 대사질환도 개선되었습니다. 또한, 저온 자극에서 TET 단백질이 결핍된 실험쥐에서 열 발생과 에너지 대사가 촉진되는 것을 확인했습니다. 분자수준에서 이는 TET 단백질이 히스톤 탈아세틸화 효소에 직접 결합하여 이들 효소를 베타 3 아드레날린 수용체 유전자의 프로모터 부위로 유도하여 히스톤 탈아세틸화를 유발하여 전사를 직접적으로 억제하기 때문입니다. 그 결과 TET 단백질이 결핍 된 실험쥐에서는 아드레날린 수용체의 발현 및 신호 전달이 증가하고 지방세포의 에너지 소비와 열 생성이 증가하였습니다. 이상의 연구결과를 토대로 추후 연구로서 TET 단백질의 발현 및 활성을 조절하는 후보물질을 발굴 하려는 연구를 수행 중에 있으며, 이는 비만 연관 당뇨 및 암 치료제 개발에도 기여할 수 있을 것으로 기대됩니다.
TET 단백질에 의한 아드레날린 수용체 발현 조절 원리와 비만 및 대사질환 치료 전략 모식도
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
저는 2016년부터 현재까지 UNIST(Ulsan National Institute of Science & Technology) 생명과학과 고명곤 (Myunggong Ko) 교수님 연구실에서 연구활동을 하여 박사학위를 취득하였습니다. 저희 연구실은 후생유전학적 단백질인 TET 단백질에 관한 연구를 활발히 진행 중에 있습니다. TET (Ten-eleven-translocation) 단백질은 DNA를 구성하는 염기 중 하나인 메틸화된 사이토신 (cytosine)을 산화시키는 효소로서 게놈 상의 DNA 메틸화 양상을 변형시켜 전체적인 유전자 발현 양상을 조절하며 다양한 암 조직에서 유전적 돌연변이 혹은 후생 유전학적 기능 손실이 보고되어 있습니다. 이러한 TET 단백질의 혈액암 및 고형암 발달, 생체내 대사, 염증 및 면역반응에서의 역할에 대해 연구 중입니다. 궁극적으로 유전자 발현 및 세포 분화의 후생유전학적 조절을 통한 신개념 치료제 개발을 목표로 하고 있습니다.
연구실 웹사이트 : https://myunggonko.wixsite.com/mgko?
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
지난 기간동안 생명과학의 발전은 다양한 분야의 선배 연구자분들의 노력과 희생으로 이루어졌다고 생각합니다. 학계가 점점 더 발전하고 다양한 기술들이 등장함에 따라, 다양한 연구자들이 모여 의견을 나누고 시너지 효과를 내는 것이 중요한 것 같습니다. 이러한 흐름에 제가 조금이나마 기여할 수 있다는 것에 감사합니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
포기하지 않으면 결국 이루어 낼 수 있다고 생각합니다. 연구를 진행하다 보면 예상치 못한 문제와 실패에 마주치게 됩니다. 결과 하나하나에 일희일비하지 않고, 본인 연구에 자부심을 가지고 끝까지 연구한다면 언젠가는 분명 좋은 성과를 얻을 수 있을 것입니다.
5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
이번 논문의 후속 연구로서, TET 단백질과 Mitochondria dynamics와의 상관관계에 관하여 좀 더 심도있는 연구를 진행해 볼 계획입니다. 이번에 발표한 논문에서는 비만 시 TET 단백질이 아드레날린 수용체의 발현을 억제한다는 것을 밝혔습니다. 이와 반대로 cold exposure 또는 b-adrenergic signaling에 의한 thermogenic activity가 요구되는 상황에서 TET 단백질에 의한 후생유전학적 조절 기작에 대해 연구하고자 합니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....
우선, 연구자로서 성장할 수 있게 도와주신 고명곤 교수님, 안정은 교수님께 감사드립니다. 교수님들께 받은 가르침들 잊지 않고, 더욱 정진하여 자랑스러운 연구자가 될 수 있게 노력하겠습니다. 또한, 연구 관련 뿐 아니라 조언과 응원을 아끼지 않은 분자면역학 실험실 멤버들에게도 감사합니다.
항상 믿음과 사랑으로 저를 지지해주시고 응원해주신 사랑하는 아버지, 어머니와 동생 유진이에게도 진심으로 감사하고 사랑한다는 말씀을 전하고 싶습니다. 오랫동안 공부하는 아들을 위해 항상 응원해주시고 믿어주셔서 감사합니다. 더 열심히 노력하여 자랑스러운 아들, 오빠가 되겠습니다. 마지막으로 학위 기간동안 힘이 되어준 김 신을 비롯한 UNIST 형제들에게도 마음을 다해 감사드립니다.
#Epigenetics
#TET proteins
#Metabolism
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