한빛사 인터뷰
- 등록2021-05-18
- 조회2,667
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
다발성경화증은 면역세포의 활성으로 myelin이 손상을 입으며 나타나는 자가면역질환 중 하나로, 면역세포의 활성을 조절하는 조절T세포 (regulatory T cell)가 감소되어 있음이 잘 알려져 있습니다. 따라서 regulatory T cell을 증가시켜주는 것이 다발성경화증을 완화시킬 수 있는 중요한 치료 접근입니다. 기존에 시도된 치료 전략은 ex vivo에서 regulatory T cell을 expansion시킨 후 환자 체내로 주입하는 cell therapy가 시도되어왔지만, expansion할 수 있는 세포 수에 한계가 있고, 이 세포가 조절 기능을 잃어버리는 한계점이 있어 regulatory T cell을 증가시키는 새로운 치료제 개발이 필요한 상황입니다.
CTLA-4는 regulatory T cell에서 높게 발현하며, ligand와 결합하여 T cell에 inhibitory 신호를 전달하는 것으로 초기에 알려졌지만, 세포내 도메인 (cytoplasmic domain)만으로도 T 세포를 조절할 수 있음이 여러 연구를 통해 알려져 있습니다. 또한 이 CTLA-4는 regulatory T cell에서 knock-out 시킬 경우에 regulatory T cell의 조절 기능이 사라진다는 보고로 인해 그 중요성이 강조되어 왔습니다. 하지만 CTLA-4가 regulatory T cell 분화에는 어떤 영향을 미치는지 연구가 잘 되어있지 않았습니다.
저희 연구진은 CTLA-4의 cytoplasmic domain을 뇌-혈관 장벽 (Blood-brain barrier, BBB)을 통과할 수 있는 dNP2 서열과 conjugation시킨 peptide를 사용하여 regulatory T cell의 분화에 어떤 영향을 미치는지 확인해 보았습니다. 그 결과, CTLA-4 peptide에 의해 regulatory T cell이 증가함을 in vitro와 in vivo EAE 모델에서 확인할 수 있었으며, 그로 인해 EAE 질병이 완화됨을 확인하였습니다. 기존 류마티스 관절염에 치료제로 사용되고 있는 CTLA-4-Ig (Abatacept)는 CTLA-4의 extracellular domain을 이용하여 T cell activation을 저해하는 기작을 가지고 있는데, 본 연구의 EAE 모델에서 CTLA-4-Ig는 regulatory T cell을 오히려 감소시키는 반면, CTLA-4 peptide는 증가시키는 것을 통해 기존 약물과의 차별성을 확인할 수 있었습니다. 또한 다발성경화증과 유사하게 재발이 일어나는 EAE 모델에서 CTLA-4 peptide를 처리하다 중단하였을 때, 재발이 약 100일간 억제되며 질병의 onset단계에서 뿐만 아니라 재발 또한 조절할 수 있음을 확인하였습니다. 마지막으로 정상인과 다발성경화증 환자 혈액 세포, humanized mouse model에서도 regulatory T cell을 증가시킴을 통해 치료제의 상용화 가능성을 볼 수 있었습니다.
현재까지 regulatory T cell을 in vivo에서 증가시킬 수 있는 치료제가 승인 받은 바가 없기 때문에 앞으로 이 CTLA-4 peptide를 임상연구에 적합하도록 optimization한다면 다발성경화증의 치료제로서 개발이 될 수 있을 것이라 기대하고 있고, 그 파급효과 또한 클 것으로 생각하고 있습니다. 또한 다발성경화증에 국한되지 않고 다양한 자가면역질환으로 확대 적용하여 연구를 계속해서 수행하고자 합니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
한양대학교 생명과학과 세포면역학 연구실은 최제민 교수님 지도하에 크게 두 가지 주제의 연구인 CTLA-4 펩타이드를 이용한 자가면역질환 신약 개발 연구와 방관자 (bystander) T 세포의 기작 연구를 진행하고 있으며, 그 이외에도 아토피, 건선, 루푸스, 암 등 다양한 분야의 연구에 흥미를 가지고 있습니다.
저희 연구실에서는 면역 세포의 기초 연구 뿐 아니라 동물 모델, 환자 샘플 연구, 빅 데이터 기반 연구 (RNA-seq, Single cell-seq) 등을 심도 있게 다루고 있기 때문에 학문적 시야를 넓힐 수 있고, 많은 것을 배울 수 있는 연구실 입니다. 또한 연구실 구성원 모두가 학문적 질문을 끊임없이 던지면서 주도적으로 연구를 이끌어 나가는 점 또한 저희 연구실의 장점입니다. 이러한 연구를 바탕으로 저희 연구실에서는 Advanced science 1편, Ncomm 3편, JACI 1편, Biomaterials 2편 등 꾸준히 많은 논문과 연구 성과를 내고 있습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
제가 연구하는 T 세포를 포함한 면역세포는 육안으로 보이지 않을 만큼 작지만 세포내의 기작과 세포 사이의 상호작용은 무궁무진하며, 앞으로도 밝혀내야 할 부분이 많다는 것을 느낍니다. 또한 동일한 세포임에도 주변 환경이나 위치에 따라 다른 역할을 할 수 있음을 배우면서 면역학을 연구하는 데에 있어 고정관념을 버리고 항상 새로운 관점에서 바라보는 것이 중요하다고 느낍니다. 앞으로 헤쳐나가야 할 과제가 많지만 이번 연구를 통해 조금이나마 학문에 보탬이 된 것에 보람을 느끼고, 앞으로도 새로운 발견들을 해나가고 싶습니다.
또한 이러한 연구가 궁극적으로 고통받는 환자들을 치료하기 위한 가능성을 제시해 줄 수 있다는 점이 보람된 일입니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
생명을 연구하는 연구자는 계속해서 끊임없이 새로운 것을 배우는 길인 것 같습니다. 앞에서도 이야기 하였듯이, 세포의 기작은 무궁무진하기 때문에 계속해서 새로운 연구가 발표되고, 빠르게 새로운 지식이 업데이트 되는 분야인 만큼 끊임없이 배워야 하는 것 같습니다. 세포 분석 기술면에서도 계속해서 새로운 기술이 개발되기 때문에 새로운 것을 적극적으로 습득하려는 마음가짐이 중요한 것 같고, 저도 계속해서 이러한 면을 배워가는 과정 중에 있습니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
현재 개발한 펩타이드로부터 효과가 있는 서열만을 도출하여 최적화된 펩타이드로 비임상 연구를 진행중에 있으며, 더 나아가 임상 연구로 이어질 수 있도록 추가적인 서열 최적화 및 modification을 진행할 예정입니다. 또한 CTLA-4 기반 펩타이드가 조절 T 세포의 분화와 기능에 미치는 영향을 좀 더 깊게 이해하는 연구를 진행하고자 합니다. CTLA-4 기반 펩타이드에 결합할 수 있는 다른 단백질을 찾고, 하위 신호전달 기작을 규명하여 이 약물의 기작을 심도 있게 이해하며 학문적 관점을 넓히고자 합니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
본 연구가 이루어지도록 아낌없는 조언과 열정적인 지도를 해주신 최제민 교수님께 감사의 말씀을 드리고 싶습니다. 언제나 연구에 대해 끊임없는 탐구와 새로운 각도로 접근하는 교수님의 모습을 보며 저도 계속해서 한걸음씩 앞으로 나아갈 수 있었습니다. 또한 다발성경화증 환자 샘플을 제공해주신 서울대학병원 김성민 교수님께도 감사드립니다. 이번 논문의 공동 1저자로서 연구 기틀을 다져준 상호오빠와, 마무리에 힘써준 원주오빠가 있었기에 좋은 결과를 얻게 되었습니다. 더불어 크고 작은 도움을 준 저희 연구실 구성원 모두에게 감사의 인사를 드립니다.
마지막으로 항상 옆에서 저를 응원해주고 지지해 주었던 저의 부모님과 동생들에게도 감사의 인사를 드립니다.
#Regulatory T cell
#CTLA-4
#Multiple sclerosis
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