1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

화학생물학자로서 저의 주 관심사는 단백질 사이에 일어나는 소통체계 (Protein-protein interaction, PPI)를 연구하는 일입니다. 유전적 혹은 환경적 요인으로 단백질 구조에 돌연변이가 생기게 되면 해당 소통체계에도 문제가 발생하게 되고, 세포는 비정상적인 성장이나 죽음을 맞이하게 됩니다. 이렇게 발생하는 소통체계의 오류를 막고 제어할 수 있는 의료품의 후보물질을 발견해 내는 것이 PPI를 연구하는 화학생물학자들의 목표입니다. 후보물질 개발을 위해서, 저희는 해당 소통체계 내 단백질의 가장 작은 domain을 모방할 수 있는 펩타이드를 직접 합성하여 사용합니다. 이때 저희의 궁극적인 목표는 펩타이드 합성물의 in vivo 사용이기 때문에, 펩타이드의 고질적인 낮은 세포 흡수율과 Low protease resistance은 native 한 펩타이드 구조물로는 넘기 힘든 장벽입니다. 따라서 저희는 펩타이드 구조를 모방하면서도 또 stability는 높이는 Hydrogen bond surrogate 나 hydrocarbon stapling 같은 방법으로, scaffold에 인위적인 변화를 주어 secondary structure mimetic인 peptidomimetic 을 만들어 사용해 왔습니다.

본 연구는 이제까지 사용된 peptidomimetic보다는 더 크고 한 단계 높은 tertiary structure를 가진 proteomimetic을 디자인해 Ras-Sos 간 complex formation을 막는 방법을 고안해 보고자 실행되었습니다. 인간에게서 발현되는 암의 30%에서 발견될 정도로 흔한 Ras 단백질의 돌연변이는 학계뿐만 아니라 다양한 제약회사들에서도 늘 관심을 두는 화학생물학 필드 내 가장 핫한 타깃입니다. Ras 단백질은 세포의 향상성 유지를 위해 active/inactive 한 상태를 번갈아 가며 유지하지만, 돌연변이가 생길 경우 active 한 상태에 고착되어 MAPK/ERK pathway를 통한 암세포 증식에 주원인이 됩니다. 이때 Ras 단백질을 active 한 상태로 만드는 PPI 파트너는 Guanosine nucleotide exchange factor의 한 종류인 Sos 단백질입니다. 그렇기 때문에 Sos 단백질이 Ras와 소통하는 것을 막을 수 있다면 Ras 돌연변이로 진행되는 암세포의 발현까지 막을 수 있을 거라 생각했습니다. 저는 Sos가 Ras와 소통할 때 가장 필요한 도메인인 Helical hairpin 모티브를 새로운 Crosslinked Helix Dimer (CHD) 라는 proteomimetic으로 재 디자인 하여 pan-Ras inhibitor로 재창조한 CHDSos-5 를 만들어 가는 과정과 추가적인 세포 단계의 연구를 본 논문에서 설명하였습니다.

연구 중 가장 흥미로웠던 점은 Ras 돌연변이를 가진 cell line들이 공통적으로 보이는 upregulated macropinocytosis를 통한 selective cancer cell targeting이었습니다. 4.3 kda 정도로 큰 화합물인 CHD가 돌연변이 세포들의 공격적인 영양섭취 방법으로 무리 없이 흡수되어 efficacy를 보이는 것이 Hela 라인에서는 볼 수 없는 흥미로운 부분이었습니다. 이를 활용해 진행한 chemoproteomic study에서 나온 Sos proteomimetic들의 다양한 small GTPase interacting 파트너를 분석하는 일 또한 흥미로웠습니다. 관련 정보는 proteomic data base에 등재하여 두었습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

본 연구는 제가 현재 박사과정 중에 있는 멘하탄에 위치한 뉴욕대학교 (New York University) 와 플로리다의 스크립스 (Scripps) 연구소에서 진행되었습니다. 2016년 화학자인 Andrew Hamilton이 NYU의 학장으로 부임하면서, 화학과 자체에 관심이 많이 올라갔고, 젊은 Chemical biology 분야의 교직원들이 다수 부임하신 후, 제가 관심 있는 PPI뿐만 아니라 photochemistry나 carbohydrate에 관련된 실험적이고 다이내믹한 화학생물학 관련 연구가 뉴욕대학교 화학과에서는 진행 중에 있습니다.

NYU는 뉴욕이라는 도시에 있어서 그런지 다른 미국 도시에 있는 연구기관보다 서울과 참 비슷한 특징을 가진다고 생각합니다. Rockefeller, Memorial sloan kettering, Columbia나 Cornell 등 다양한 학교와 연구실을 지하철을 타거나 걸어서 갈수 있기 때문에 관심분야가 겹치는 많은 과학자들이 자유롭게 공동연구에 대해서 이야기하고 또 오픈하는 점이 참 매력적입니다. 또한 매년 다양한 제약회사들이 참가하는 New York Academy of Science에서의 미팅들이나 또 제약회사들과의 협업이, 이 도시를 패션이나 금융뿐만 아니라 과학 및 의료분야에서도 앞서 나가게 만든다고 생각합니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

많은 분들이 아시다시피 2020년도 봄부터 뉴욕은 코로나로 인해 가장 큰 인명피해가 발생한 지역이었습니다. 이때 뉴욕 전체의 대부분 시설들이 문을 닫았었는데요, 대학원생 및 연구원들은 Essential worker로 분류되어 예외적으로 연구실에서 연구를 진행할 수 있도록 뉴욕시에서 편의를 봐주었습니다. 거리에는 사람들이 쓰러지고 또 마트에서는 휴지마저 동나버리는 상황 속에서도 연구실에 나가 실험을 진행하던 하루하루가 되돌아보면 참 뿌듯했던 것 같습니다. 이때 의사나 간호사 뿐만 아니라 생명과학 연구를 진행하는 과학자들까지 Essential worker로 분류하여 뉴욕의 시민들 모두가 저희를 응원해 주셨었는데, 이때 기억이 앞으로도 생명공학을 연구하는 과학자로써 잊지 못할 자부심이 될 것 같습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

화학생물학은 비교적 새로운 분야이지만 굉장히 다양한 과목들을 섭렵해야 하는 전공입니다. Physical organic chemistry에 대한 지식을 바탕으로 Biology에서 일어나는 현상을 바라보아야 하기에 굉장히 넓은 지식과 또 폭넓은 이해력이 필요합니다. 하지만 대학원에 첫 발을 내딛는 순간부터 모든 필드를 이해할 수는 없기 때문에 좌절하지 않고 계속해서 시도하는 도전정신이 필요하다고 생각합니다.

다양한 논문을 많이 읽어 보시고 또 무엇이든지 배울 자세를 유지하십시오. 실험에 필요한 화합물 합성을 위한 wet lab chemistry와 단백질 발현/정재를 같은 날에 진행하는 경우도 있고, 또 암세포를 handling 하는 실험과 15N NMR spectroscopy를 동시다발적으로 진행해야 할 만큼 다양한 필드를 넘나들 준비가 되어 있어야 한다고 생각합니다. 저 역시 그런 준비가 충분히 되어있진 않았기에 많은 시행착오를 겪었어야 했지만, 열정 있으신 후배님들에 경우에는 충분히 가능하리라 생각합니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

아직 연구 경력이 짧고 또 부족해서 인지 아직도 저에게는 Protein-protein interaction (PPI)가 가장 흥미로운 필드입니다. 이제까지는 PPI 연구가 보통 direct inhibitor을 통한 1차원적인 의약품 후보물질 개발에 집중했다면, PROTAC의 발전과 함께 이제는 ternary complex formation 등 native 하지 않은 quaternary structure도 연구자들이 직접적으로 조율할 수 있는 날들이 다가오는 것 같습니다. 그러기에 이번 연도에 박사과정 마무리 후 기회가 된다면 박사후 연구원이나 기업체에서 이에 관련된 연구를 진행하고 싶습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

사랑하는 어머니와 존경하는 아버지. 그리고 하나뿐인 여동생에게 고맙다는 말을 하고 싶습니다. 늘 멀리서 또 가까이서 지켜보며 힘든 박사과정을 응원해 주는 친구들에게도 고맙다는 말을 꼭 하고 싶네요. 아무것도 모르던 학부생이었던 저를 이 길로 이끌어주고 지금도 늘 좋은 조언을 해주시는 서울대학교 신영희 박사님과 UCSF 양현준 박사님, 그리고 존경하는 Paramjit Arora 교수님과 실험을 공동으로 진행했던 지금은 MIT에서 포닥 과정에 있는 Daniel Yoo 박사에게 감사의 말을 전합니다. 다시 한번 긴 유학 생활을 늘 응원해 주시는 부모님께 사랑한다고 말하고 싶습니다.