한빛사 인터뷰
- 등록2021-04-28
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1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
최근 비약적으로 발전한 Next Generation Sequencing(NGS) 기술 덕분에, 그동안 그 원인을 알 수 없던 질병들의 유전적 변이들을 효과적으로 찾아 낼 수 있게 되었습니다. 이러한 유전 정보의 동정으로 얻은 단서들을 바탕으로 in vivo 모델 등을 이용한 기능성 연구(Functional Study)가 추가적으로 수행된다면, 질병의 원인에 대한 명확한 규명이 가능해 집니다.
본 연구에서 발표한 ATPase family AAA-domain containing protein 3A (ATAD3A)의 6가지 변이는 독립된 여덟 가정에 속한 13명의 환자들로부터 수집되었습니다. 인간의 ATAD3 gene family는 ATAD3A, ATAD3B, 그리고 ATAD3C 세가지 유전자를 포함하는데, 각각의 유전자는 모두 나란히 위치해 있고 (chromosome 1 p36.33) 높은 homology를 갖고 있습니다. 따라서 ATAD3 gene locus는 non-allelic homologous recombination(NAHR)으로 인한 유전자 불안정성이 높다는 특징을 띄고 있습니다. Major form인 ATAD3A는 핵에서 발현하는(nucleus-encoded) 미토콘드리아 막 단백질로, 체내에서 ubiquitous하게 발현하여 미토콘드리아의 역동성(mitochondrial dynamics), 미토콘드리아 DNA organization, 콜레스테롤 대사 등에 관여한다는 것으로 알려졌습니다. 2016년 처음으로 보고된 ATAD3A c.1582C>T (p.Arg528Trp) 변이(Harel-Yoon Syndrome, Harel and Yoon et al., 2016) 이래로, 질병에 관계된 ATAD3A의 다양한 변이가 지속적으로 확인되고 있습니다. 본 연구에서는 초파리 모델을 이용하여 ATAD3A 변이의 기능성 연구를 수행함으로 변이의 표현형에 대한 스펙트럼을 좀 더 넓힐 수 있었습니다.
저희는 먼저 Whole Exome Sequencing(WES)를 통하여 동정된 각각의 변이들을 초파리에서 발현시켜 각 변이들이 나타내는 phenotype을 관찰하였습니다. 초파리에서 dAtad3A 변이들을 발현 시킨 결과, 낮은 연령의 환자들에게서 보여진 신경성 질환과 같이(Cerebellar atrophy, Cloudy corneas, Hypotonia 등), 변이 embryo의 신경 발생에서 심각한 결함이 확인되었고, 비교적 약한 변이들 또한 성체의 초파리에서 운동장애를 야기하는 것이 관찰 되었습니다. 또한 모든 변이들에게서 비정상적인 모양과 형태의 미토콘드리아가 관찰되었습니다. 특히 본 연구에서 사용한 초파리의 T2A-Gal4 시스템은 ATAD3A null background를 조성함과 동시에 Gal4-UAS 시스템을 이용하여 돌연변이들을 발현시킴으로 환자의 biallelic 환경을 모방하는 효과적인 연구를 가능하게 하였습니다.
최근 들어 파킨슨 병이나 헌팅턴 병과 같은 신경계 질환에서 미토콘드리아의 기능장애가 주요한 원인으로 작용한다는 연구가 보고되고 있습니다. ATAD3A가 어떻게 미토콘드리아의 quality를 조절하는지, 또한 미토콘드리아 막에 존재하는 단백질인 ATAD3A의 기능이 신경 발생에 어떤 영향을 미치는 지에 대한 연구가 지속된다면, 신경계 질환에서의 미토콘드리아의 역할에 대한 좀더 깊은 이해가 가능해 질 것이라 기대합니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
Oklahoma Medical Research Foundation (OMRF)는 미국 오클라호마주에 위치한 non-profit organization으로 Diabetes, Cancer, Alzheimer’s disease등 다양한 질병에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있습니다. 저는 Aging & Metabolism Program의 윤완희 교수님 연구실에 Research technician으로 소속되어 유전 질병의 기능성 연구뿐만 아니라 분자수준에서의 메커니즘을 초파리 모델과 patient derived iPS cell을 이용하여 연구하고 있습니다. 이와 같이 다양한 tool과 context를 이용하여, 여러 시각으로 질병과 유전자를 바라볼 수 있다는 점, 또한 항상 서로에게 도움 주고 즐겁게 일 할 수 있는 랩 분위기가 저희 팀의 가장 큰 장점들이 아닐까 생각합니다.
OMRF webpage : https://omrf.org/
Lab webpage : https://omrf.org/research-faculty/scientists/yoon-wan-hee/
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
본 연구에서 유전 모델로 사용한 초파리는 인간 유전자와 75 %의 유사성을 가진 모델로, 1910년 Dr. Morgan이 white eye mutant를 보고한 이래 정말 다양하고 유용한 genetic tool과 marker들이 개발되어져 왔습니다. 이러한 초파리 모델만의 고유하고 효과적인 tool과, 선배 초파리학자들의 Forward genetics로부터 무수히 누적되어 온 자원들을 원없이 사용하며 연구를 할 수 있다는 것이 초파리 유전학의 묘미가 아닐까 생각합니다. 교수님과, 또 팀메이트들과 discussion을 할 때 “Genetics never lies”라는 말을 서로에게 정말 많이 하곤 했습니다. 초파리를 이용하여 정확하고 세밀한 유전학적 연구를 할 수 있다는 점이 정말 보람됩니다.
4. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
현재는 Oklahoma University Health Science Center (OUHSC) 박사과정 입학을 앞두고 있습니다. 학위과정동안에도 계속해서 윤완희 교수님 지도 아래 연구를 지속하며, 초파리 모델 뿐만 아니라, 환자로부터 유래한 iPS cell을 이용하여 ATAD3A의 생리학적 기능과 질병에서의 역할에 대해 연구를 진행 할 예정입니다.
5. 다른 하시고 싶은 이야기들....
먼저 윤완희 교수님께 깊이 감사드립니다. 실험의 세세한 부분까지 함께 고민해주시고, 끊임없이 할 수 있다고 용기를 주시는 교수님 덕분에 정말 즐겁게 연구를 할 수 있었습니다.
중간에 프로젝트에 참여한 저에게 많은 도움을 주고, 함께 즐겁게 일해준 공동저자인 Lorraine(Zheng Yie)에게도 감사 인사를 전합니다.
또한 석사 지도교수님이신 한림대학교 박재봉 교수님께 감사드립니다. 제가 아무것도 모르는 학부 연구생일 때부터 차근차근 알려주신 교수님 덕분에 지금까지 올 수 있었습니다.
마지막으로 한국에서 끊임없이 기도로 후원해주시는 어머니 아버지와 할머니, 동생 성혁이에게도 감사 인사를 전합니다.
#Genomics
#Drosophila
#Mitochondria
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