한빛사 인터뷰
- 등록2020-10-23
- 조회3,525
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
본 연구는 in vitro에서 합성된 단백질 효소를 해당 효소가 결손 된 생체 기관에 전달하여 유전적 결손을 치료하는 과정에 대한 연구입니다.
많은 경우 유전질환은 생체에서 특정 단백질의 전신적 또는 국소적 단백질 결손 또는 불활성화 단백질의 생성을 초래합니다. 제가 연구한 Pin1 (Peptidyl Prolyl Isomerase 1) 또한 이성질화 효소의 일종으로 Pin1의 비활성화 또는 결손은 신경 세포에서 Tau 단백질의 구조적 문제와 Amyloid화를 유발하며 결과적으로 알츠하이머 질환의 원인 유전자로 밝혀 지기도 했습니다.
저희 연구실은 Pin1의 유전자 결손 마우스를 이용해 다년간 Pin1 결손에 의한 표현형을 연구했고, 그 결과 Pin1은 타겟 단백질의 Cis-Trans form의 구조적 변화의 균형을 유지하는 효소로서 초기 발생 과정 중 골 형성을 촉진하는 역할 뿐만 아니라 생식기관에서 Blood-Testis Barrier의 구조 안정성에 기능하여 정상 생식세포의 발생에 중요한 역할을 한다는 것을 밝힌 바 있습니다.
유전적 결함에 의한 특정 단백질의 결손 또는 비활성화는 소분자화합물 또는 항체로 대변되는 통상적인 약물 치료로는 해결되기 어렵습니다. 이는 상기 통상적 약물 치료가 대부분 단백질에 결합하여 활성을 억제시키는 기전으로 작용하기 때문으로, 상기 약물로 단백질을 활성화할 수 있는 방법은 연구가 많지 않습니다. 따라서 유전적 결함에 의한 단백질 결손의 대표적인 치료법은 유전자치료, 단백질 치료 등이 시도되고 있으나 이 경우 늘 효과적이고 안전한 전달체의 문제가 주안점입니다.
본 연구에서는 피브로인 단백질 기반 나노입자에 합성된 Pin1 단백질을 도입하고, 양전하성 지질로 나노입자의 표면의 전기적 성질을 개질하여 세포내 도입 효율을 증가시킨 Lipoplex의 일종인 Fibroplex를 이용하여 Pin1 결손 수컷 마우스의 생식세포 형성 부전을 해결할 수 있는가를 확인하였습니다. 그 결과 심각한 생식세포 형성 부전 형질을 보이던 Pin1-KO 마우스의 고환의 발생이 정상적인 수준으로 회복되었고, 정자의 형성이 관찰되었으며, 결과적으로 WT-암컷 마우스와의 교배를 통해 건강한 새끼를 출산하는 것을 확인하였습니다.
그 기전으로 Pin1 결손에 의해 유발되었던 인간과 마우스에서 공통적인 불임 유전자들의 발현이 회복되었고, 생식기관의 면역 특권에 관여하는 Blood-Testis Barrier의 구조도 회복되는 것을 관찰하였습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
본 연구는 서울대학교 치의학대학원 분자유전학 교실 류현모 교수님 연구실에서 수행되었습니다. 본 연구실은 뼈와 경조직의 재생의학적 기전 규명과 기술 개발을 목표로 조골세포의 분화 조절, 뼈와 경조직 연관 유전질환 및 노화 시 나타나는 뼈의 재생능 억제에 관한 후성유전적 조절기전에 대한 연구를 활발히 수행하고 있습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
단백질 전달체에 관한 연구는 자체로 세포내로 도입되기 어려운 합성 단백질을 생체 내로 도입하여 최종적으로는 세포 내 적정 분포와 기능을 복구하는 것을 목표로 하고 있습니다.
연구와 진료 과정 중 유전질환에 의해 고통받는 사람들을 만날 기회가 있을 때 마다 특별한 해결책이 아직 없는 것에 대해 가슴이 아팠습니다. 현재 연구는 아직 많은 검증과 연구가 필요한 분야이나 지속적인 발전을 통해 언젠가 유전질환에 고통받는 사람들에 도움을 줄 수 있다는 희망을 가져봅니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
단백질 전달체는 유전자가위 기술 등의 발전으로 향후 지속적으로 그 활용 범위가 증가될 것으로 기대하고 있습니다. 특히 후성유전학의 발달과 GWAS 프로젝트 등으로 질환과 Genome의 상관관계가 규명될수록 부족한 단백질의 전달, 유전자에디팅 등을 통해 질환을 치료할 수 있는 가능성은 더욱 증가 될 것으로 기대합니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
현재 서울대치의학대학원에서 근무하면서 근골격계의 노화에서 나타나는 재생저하의 원인을 후성유전적 배경 분석을 통해 규명하는 연구를 진행하고 있습니다. 더불어 지금까지 연구된 단백질 전달체(Fibroplex)에 조직특이적 전달성을 부여할 수 있는 표면 수식(Modification)의 방안도 추가로 연구를 진행하고 있습니다. 향후, 노화와 관련된 후성유전적 차이와 그 타겟이 결정될 경우 이를 단백질전달시스템과 함께 적용하여 노화의 원인을 근본적으로 수정할 수 있는 방향의 연구를 지속하고 싶습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
늘 인성과 학문 양쪽의 지도를 아끼지 않으시는 존경하는 류현모 교수님과 연구에 늘 도움을 주시는 서울치대 교수님들께 감사의 마음을 드립니다. 또한 같이 연구를 수행하느라 고생한 연구실 식구들에게도 감사합니다. 늘 사랑과 응원으로 함께 하는 가족들에게 사랑과 감사를 전합니다. 이분들이 있기에 가능하였습니다. 감사합니다.
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