한빛사 인터뷰
- 등록2020-10-05
- 조회3,249
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
유명한 Hollywood배우인 안젤리나 졸리는 자신이 BRCA 유전자의 돌연변이를 가지고 있다는 검사 결과를 받은 뒤 난소를 적출하고, 유방을 절제했습니다. 본인 어머니와 이모처럼 암에 걸려서 사망할 가능성을 원천 차단하기 위한 선택이었습니다. 안젤리나 졸리 처럼BRCA1/2 유전자 돌연변이를 가진 사람들은 유방암, 난소암, 전립선암에 걸릴 위험이 더 높습니다. 많은 과학자들의 노력으로 BRCA1/2 유전자 돌연변이를 가진 암세포만 선택적으로 사멸시킬 수 있는 PARP 저해제가 개발되었고, 2014년과 2018년에 BRCA 유전자 돌연변이를 가진 유방암, 난소암 환자에 대해 PARP 저해제 (Olaparib, Rucaparib)가 FDA 승인을 받아 사용되고 있습니다. PARP 저해제는PARP 단백질이 DNA에 trapping되게 하여 DNA replication process중에 replication fork을 붕괴시켜DNA 손상을 일으킵니다. 일반 정상세포에서는 BRCA1/2에 의해 Rad51이 recruitment되어 nuclease들을 억제함으로써, replication fork stability를 증가시켜 유전체 안정성을 조절하지만, BRCA1/2 유전자 변이가 있는 암세포의 경우 손상된DNA를 복구하지 못해 사멸되는 원리입니다. 2027년까지 PARP 저해제 시장은 10조원 규모로 성장할 것으로 기대될 만큼 아주 중요한 표적 항암제입니다. 그러나 최근 임상 연구에서 BRCA1/2 유전자 돌연변이를 가진 암세포에서 PARP 저해제에 내성이 나타나는 것으로 밝혀졌습니다. 표적항암제 내성이 왜 나타나는지, 어떻게 내성을 조절할 수 있을지에 대한 연구는 PARP 저해제에 기대를 걸고 있는 많은 유방암, 난소암 환자에게 아주 중요한 문제입니다.
이번 Molecular Cell에 발표된 논문에서 저희는 PCAF유전자의 발현이 저해된 유방암, 난소암 환자는 생존률이 감소하고, PARP 저해제에 내성이 발생하는 것을 발견하였습니다. 저희는 BRCA 유전자가 변이된 세포에서 PCAF 단백질이 복제 분기점의 안정성에 영향을 미칠 것으로 예상하였으며, PCAF가 결핍된 세포에서 복제 분기점의 안정성이 증가하는 것을 확인하였습니다. 다양한 기전 연구를 통해PCAF가 히스톤을 아세틸화 함으로써 DNA nuclease (MRE11, EXO1) 들을 복제 분기점으로 이동시킨다는 것을 밝혔고, PCAF 단백질이 저하된 세포에서는 복제 분기점의 안정성을 증가함으로써, PARP 저해제에 내성이 증가한다는 것을 확인하였습니다. 이러한 연구 결과는BRCA1/2 유전자가 결핍된 종양을 치료하는데 어떤 환자가 내성이 발생할 수 있는지 예측하는데 큰 도움을 줄 수 있을 뿐만 아니라, 히스톤의 아세틸화를 반대로 조절할 수 있는 탈아세틸화 효소(Deacetylase) 저해제를 PARP 저해제와 같이 처리하면 암세포 내성을 극복할 가능성이 있음을 시사합니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
저는 University of Texas at Austin (UT Austin)의 Department of Molecular biosciences 소속 되어 있는 Dr. Kyle M. Miller 연구실에서 박사 후 연수 중 입니다. UT Austin에는 Tanya T. Paull 을 중심으로 유전체 안정성에 관한 연구를 활발히 진행하고 있는 많은, 좋은 연구자 분들이 있습니다. 한 달에 한 두 번씩 Genome integrity network 세미나 등을 함께 하면서 서로 교류하며, 훌륭한 연구를 진행하고 있습니다. 유전체 안정성 연구에 관심이 있으신 분들이라면, 이 곳에 오셔서 연구를 진행하셔도 좋을 것 같습니다. 저희 연구실은 PI인 Kyle M. Miller, 1명의 research scientists, 5명의 postdoctoral fellows, 1명의 PhD students, 1명의 research assistants으로 구성되어 있으며, 크로마틴이 유전체 안정성을 조절하기 위해 어떠한 역할을 하는지를 활발하게 연구하고 있습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
프로젝트를 진행할 때마다 여행을 떠나는 느낌입니다. 아무도 가지 않은 곳을 걸어가는 즐거움이 있습니다. 그 길 끝에 무엇이 있을지 알 수 없고, 때로는 미로 속에서 길을 잃어 같은 곳에서 헤매기도 하지만, 내가 가는 곳이 길이 되고, 그 길을 따라 걷는 사람들을 위한 이정표를 세우는 즐거움이 있습니다. 이 논문은 그런 이정표 중에 하나 입니다. 저보다 더 먼 길을 떠나야 하는 사람들을 위한 좋은 이정표가 되었으면 하는 바램입니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
늘 자기만의 때가 있다고 생각합니다. 힘들지만 묵묵히 자신의 길을 걷다 보면 노력의 결실을 맺는 순간이 올 것입니다. 때를 기다리며 오늘도 힘내시길 바랍니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
이번 연구를 통해서 히스톤의 아세틸화가 복제 분기점의 안정성 조절과 PARP 저해제 내성에 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 알았습니다. 후속 연구에서는 탈아세틸화 효소 저해제가 복제 분기점에서 히스톤의 아세틸화를 촉진 할 수 있을지, PCAF 유전자 발현이 감소되어 있는 환자에서 탈아세틸화 효소 저해제가 PARP 저해제 내성을 극복할 수 있을 지 더 연구해 보고 싶습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
이 논문의 공동 1저자인 이서윤 박사님께 감사하다고 말씀 드리고 싶습니다. 같이 실험하고 결과 분석하고, 커피 한잔과 함께 discussion하는 것이 대단하지 않은 일상이고 앞으로도 늘 같겠지만 저에게는 너무 즐겁고 감사한 시간입니다. 항상 함께해 줘서 고맙습니다. 그리고 환자 데이터 분석을 도와주신 아주대학교 우현구 교수님과 최지혜 박사님께도 감사 드립니다. 두 분의 도움으로 논문을 잘 마무리 할 수 있었습니다. 힘들 때마다 제자들에게 등대가 되어 주시는 건국대학교 이광호 교수님, 아주대학교 강호철 교수님께 감사 드립니다.
마지막으로 과학에 대한 끊임없는 열정과 연구책임자로서 좋은 모범을 보여주는 저의 멘토 Dr. Kyle Miller 와 언제나 많은 도움을 주는 Miller Lab 동료 연구원들께 깊은 감사에 인사를 드리고 싶습니다.
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