1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

교모세포종 (GBM)은 환자의 중간 생존기간이 15개월 정도의 수술 후 재발률과 사망률이 높은 성인 뇌종양입니다. 또한, 활용 가능한 환자의 예후 마커와 치료제가 극히 제한적인 상황입니다. 이러한 상황을 타개하기 위해, TCGA 연구로 대표되는 대규모 유전/전사체 기반 연구가 진행되었고 이를 통해 주요 발암 돌연변이와 잠재적 치료 표적 등이 발굴되었습니다. 하지만, 수 많은 연구결과에도 불구하고 임상에서 유의미한 진전은 미미한 실정입니다. 이것의 근본적 원인으론, 유전/전사체 분석만으로는 약의 표적인 종양 내 단백체 상태를 예측하는데 한계가 있기 때문입니다.

이번 연구에서는 앞의 문제를 극복하고자 50례의 뇌종양에대한 유전체, 전사체, 전장 (全長) 단백체 및 인산화 단백체 데이터와 환자 종양에서 암세포 (patient derived cell)를 얻어 60종의 표적항암제 감수성 데이터를 통합 분석했습니다. 이 연구를 통해 2개의 단백체 뇌종양 아형들 (Glioblastoma proteomic cluster, GPC)을 파악했고 이들의 가장 큰 차이는 전사체 데이터로는 파악이 어려운 대사 관련 단백질 발현에 있음을 밝혀냈습니다. 그리고, 이 두 아형은 기원세포가 다름을 제시하였고 Single-cell분석을 통해 2가지 아형이 종양 내에 모두 존재하며 이들의 비율에 따라 전체 종양 (bulk-tumor)의 특성이 결정됨을 밝혔습니다.

환자 생존마커의 경우, TCGA분석에서 GBM에대해 271개의 유전자가 환자 예후마커로 제시 됐습니다. 하지만, 이들 중 오직 3개만 저희 단백체 데이터에서 유의미한 환자 생존 마커로 나왔습니다. 이 3개 중 PHGDH는 가장 유의미한 마커였고 분자생물학 실험을 통해 PHGDH가 GBM의 침습성 (invasiveness)을 억제한다는 사실을 밝혔습니다. 또한, PHGDH 발현이 낮은 GBM은 mTORC1/2 저해제인 AZD2014에대해 민감하다는 것을 밝혀 악성 GBM에대해 AZD2014가 효과적인 치료제가 될 수 있음을 보고 했습니다.

이와 같이, 저희 논문에서는 4개의 고차원 데이터들의 통합 분석을 통해, 유전체 분석만으로는 풀리기 어려운 난제들이 단백체 데이터의 활용으로 해결될 가능성이 있음을 보여주고 있습니다. 따라서, 앞으로 연구 동향은 약물유전체학 (pharmaco-genomics) 분석에서 약물유전단백체학 (pharmaco-proteogenomics) 분석으로 옮겨갈 것으로 전망합니다.

기억에 남는 에피소드로는 2019년 6월경에 Bing Zhang 교수님을 뵀던 것이 생각납니다. 당시, 미국 NCI가 주도하는 CPTAC (Clinical proteomic tumor analysis consortium) 프로젝트의 유전단백체 논문들이 대장암, 유방암, 폐암 등 주요 암들에 대해 나오던 상황이었습니다. CPTAC의 논문은 제 논문 주제와 겹치기 때문에, 저는 GBM에 대한 논문이 먼저 발표될지 늘 CPTAC을 주시했고 초조 했습니다. 그 와중에 CPTAC의 유전단백체학 (proteogenomics) 프로젝트에 참여하는 Zhang 교수님 및 NCI-CPTAC 총괄책임자들이 한국을 학회 참여로 방문한다는 것을 알게 됐고 무작정 일산 국립 암센터로 갔습니다. Coffee break 시간에 사람들에 둘러 쌓여있던 Zhang 교수님께, ‘I am Sejin Oh and I am an academic fan of you. It is honor for me to meet you. Could you please take a photo with me?’을 시작으로 제가 그동안 평소 궁금했던 내용을 짧게나마 이야기 할 수 있었습니다. 그 때의 대화와 NCI-CPTAC의 책임자들의 발표를 들으며 아직은 시간이 있단 확신을 갖게 됐습니다. 이것은 제 초조함을 달래 줘 좀 더 내용을 다방면으로 풍성하게 해줄 수 있게 하는데 도와줬습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

저희 시스템 암생물학연구실은 연세대학교 의과대학 의생명과학부 소속이며 에비슨의생명연구센터 내에 위치하고 있습니다. 시스템 암생물학연구실은 김현석 교수님의 지도아래 뇌종양을 비롯한 여러 난치암에 대해 연구를 진행하고 있습니다. 암의 다중오믹스 데이터 분석을 비롯하여, 암 세포 약물 스크리닝, 환자 암 조직 시료 및 관련 데이터 분석, 환자유래 암 세포 이식 마우스, syngenic 마우스를 사용한 약물 효능 테스트, 암 발생 및 진행 메커니즘의 분자생물학적 규명, 항암신약 개발들 다양한 연구를 수행하고 있습니다.

덧붙여, 제가 속한 연세대학교 의과학과 대학원은 다양한 연구 배경을 가진 사람들이 활발히 토론하기 좋은 곳입니다. 생명과학뿐만 아니라 화학, 의학, 컴퓨터과학, 공학 등 다양한 배경의 학생들이 모입니다. 소속된 랩, 수업, 공동연구 등에서 알게 되는 사람들을 통해 폭 넓은 연구 시야와 인맥을 얻을 기회가 많은 장점이 있다고 생각합니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

먼저, 이 연구기간 의학, 생물학, 컴퓨터과학, 유전체학, 단백체학 등 다양한 학문 배경을 가진 분들과 토론할 기회를 가졌습니다. 이러한 다학제 (多學際) 연구는 같은 결과라도 여러 측면의 해석의 존재를 알게 해주었고 학문의 시야폭을 넓힐 수 있던 소중한 경험이었습니다.

두 번 째로, 논문을 읽을 때는 모두 술술 풀리는 일이라 생각했습니다. 하지만, 분석/실험 진행과정, 논문을 쓰는 과정, Major revision과정을 통해 논문 출판자체가 엄청난 일임을 알 수 있었습니다. 논문 출판까지 모든 과정을 겪으며 논문을 바라보는 시각과 연구에 임하는 태도가 많이 달라졌습니다.

마지막으로 동료의 중요성을 느꼈습니다. 제 논문은 저자 25명의 뜨거운 연대 (連帶)와 협력을 통해 만들어졌습니다. 무재칠시 (無才七施)란 말처럼 제 작은 도움이 5년이 지나 누군가 저를 도와주는 강력한 동인 (動因)이 되는 것을 보며, 작더라도 동료를 돕는 것이 내 자신에게도 좋은 일이란 것을 배우게 됐습니다. 그들과 함께하고 성공적으로 마무리해 대단히 자랑스럽고 보람찬 연구였습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

크리스토퍼 놀란 감독의 영화 인셉션 (Inception)에서 주인공들은 자신의 위치가 현실인지 꿈 속인지를 알기 위해 토템 (totem)이란 것을 사용합니다.

이 연구의 시작부터 게재까지 5년의 시간이 흘렀습니다. 긴 시간 동안 예상치 못한 일을 마주하게 되고 내가 이 길 위에 있는 것이 맞는 건가 끝없이 의문이 들었습니다. 앞서 말한 CPTAC에서 주요 장기들에 대한 유전단백체 논문의 발표될 때마다, 거대한 중압감이 찾아왔습니다. 마음이 흔들려 학위과정을 그만두고 싶다는 생각은 아침에 깨어나면서 그리고 CPTAC 논문을 읽으며 종종 했습니다. 그 때마다 돌아올 수 있던 것은 5년 전에 썼던 학업계획서 였습니다.

여러분들에게도 친구, 동료 그리고 가족이라 할지라도 털어놓거나 설명하기 어려운 걱정과 고민들이 있을 것입니다. 결국, 오롯이 혼자 힘으로 그것들을 이겨내야 합니다. 대학원 입학 전, 저는 학업계획서를 7개월 간 고민하면서 썼습니다. 학업계획서는 지도교수를 포함한 분야의 전문가들과의 첫 서면 인터뷰로 입학에서 중요할 뿐만 아니라, 내가 힘들 때 나의 위치를 찾고 길에 벗어나가지 않게 해 줄 토템이야 합니다. 텅 빈 백지 위에 장고 (長考)를 거쳐 시작의 이유와 마지막 목표를 적고 시작하시길 바랍니다. 학업계획서가 아니더라도 어딘가에 내게 힘들 때 손을 내밀어줄 무언가를 꼭 만들기 바랍니다.

마지막으로 이 분야를 시작할 때, 생명과학뿐 아니라 컴퓨터와 통계학을 잘 해야하지 않을까 겁먹지 말기 바랍니다. 일단, 결심이 서면 시작하는 용기와 지속성이 승패를 좌우하는 것 같습니다. 저도 끝나지 않았지만 길고 긴 여정이 있을 것입니다. 이 분야를 시작할 후배들에게 꺾이지 않을 지속 가능한 용기 그리고 건투 (健鬪)를 빕니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

암 연구를 단순화 시키면 두 단계로 구성된다 봅니다. 논문/계획서 등을 통해 읽을 수 있는 추상적인 단계와 현실의 항암 약물/기술이 되어 만져질 수 있는 단계입니다. 졸업 후, 제 연구가 현실화되고 병상에서 사용되는 중간과 마지막인 상용화 (常用化) 단계에 참여해 연구와 실무 경험을 쌓을 생각입니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

5년 전부터 지도 해주시면서 거인의 어깨 위에서 세상을 보게 해준 김현석 교수님께 대단히 감사드립니다. Major revision 과정에서 제 인생 가장 뜨거운 연대의 손길을 내주신 김주화 선생님, 감사합니다. 초창기 이 연구에서 어려운 분석작업을 도와줬던 김학현 선생님 그리고 오명준 선생님과 이환호 선생님께도 감사드립니다. 이 연구에서 함께했던 KIST의 이철주 박사님과 염정훈 박사님과 다른 선생님들께도 감사합니다. 마지막으로, 저를 지원해주고 항상 사랑해주신 가족들에게 감사합니다. 그리고, 지금도 병상에서 암과 투병 중인 모든 분들의 건투를 빕니다. 저도 열심히 희망을 찾는 연구를 하겠습니다.