1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

오토파지는 세포의 항상성과 기능을 유지하기 위해 리소좀을 통해 변형된 단백질이나 손상된 소기관 등을 분해시키는 과정입니다. 오토파지에 조절 이상으로 인한 관련 질병으로는 암, 신경퇴행성 질환, 노화, 비만, 당뇨 등이 알려져 있으며, 따라서 본 질환을 효과적으로 조절하기 위해 오토파지를 조절하는 메커니즘이 전세계적으로 주목 받고 있습니다. 최근 연구에 따르면 오토파지 관련 질환을 효과적으로 표적 하는 많은 오토파지 조절자가 발굴되고 있지만, 아직 효율적으로 오토파지를 조절하는 약물의 수가 적고 정확한 표적 및 매커니즘을 규명한 연구는 부족한 상황입니다. 따라서 본 연구를 통해 오토파지를 효과적으로 조절하는 생리활성화합물인 ‘APZ‘라는 약물을 오토파지 표현형에 근거한 탐색법으로 발굴하였습니다.

현재 각종 질병을 표적 하는 화합물은 우수한 활성을 발휘하기도 하나 한편으로 여러 부작용 및 임상 단계에서의 적응 한계로 인해 개발이 어려운 상황입니다. 생리활성이 우수한 화합물들은 최근까지도 활발히 발견되고 있으나 이들의 작용 기전 및 표적 단백질 동정은 많이 이루어져 있지 않습니다. 따라서 이러한 효능이 우수한 화합물의 생리활성 기전 및 표적단백질 동정을 연구함으로써 약리 활성을 높이고 부작용을 조절하는 효과를 기대할 수 있습니다.

본 연구진은 비 수식 화합물을 이용한 표적동정 방법인 DARTS LC-MS 기법을 기반으로 화합물의 표적단백질 후보 군을 선정하고, 생물물리학적 /생화학적/생물학적 검증방법을 이용하여 APZ 화합물의 오토파지 관련 표적단백질 Hsp70를 새로이 동정하였습니다. 뿐만 아니라 APZ 화합물이 Hsp70을 저해함으로써 오토파지 기질을 포집하는 initiative phagophore인 오토파고좀의 형성이 촉진될 수 있음을 새로이 제시하였고, apoptosis와 같이 이미 알려진 세포 사멸 기전과는 독립적으로 리소좀 활성 저해를 통해 오토파지 분해를 억제함으로써 뇌종양 세포인 교모 세포 종에서 항암 활성을 유도할 수 있다는 점을 새롭게 제시하였습니다.

[그림 1, 본 논문 결과 요약도]

(그림 1). 본 연구를 통해 APZ 화합물이 뇌종양을 효과적으로 표적 할 수 있는 치료제로서의 개발 가능성을 제시하였을 뿐만 아니라, 표적단백질 Hsp70과 오토파지 저해 기전의 상관관계성 및 암과 같은 난치성 질환을 효과적으로 치료하는 표적기전을 연구하는데 있어 새로운 화학적 탐침자를 제공하였다고 생각합니다. 본 연구는 한국기초과학지원연구원 (KBSI) 질량분석연구부 유종신 박사님 연구진 및 한국과학기술원 (KAIST) 혈관질환 연구실 김인준 교수님 연구진과 공동연구로 수행되었으며, 2020년 02월에 Feature paper로 Cancers에 게재되었으며, F1000 Prime에 추천되었습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

연세대학교 생명시스템대학 ‘화학유전체학 연구실’은 권호정 교수님의 지도하에 13명의 박사 및 학생들로 구성되어 있습니다. 저희 실험실은 각 학생들이 교수님의 지도하에 1~3개 이상의 연구 프로젝트를 수행함으로써 개인의 소질과 역량을 향상시키기 좋은 실험실입니다. 저희 연구실은 암, 퇴행성질환, 대사성질환 등과 같은 다양한 질환을 효과적으로 제어하는 화합물을 발굴하고, 이들의 표적 단백질을 결정함으로써 생체 내 단백질 및 유전체의 기능을 분석하는 화학유전체학 연구를 통해 국제적으로 경쟁력 있는 유전체기능 연구 및 신약개발의 기초연구를 수행하고 있습니다.

특히 지도 교수님이신 권호정 교수님은 AOHUPO 현회장, 생화학분자생물학회 화학생물학분과 현회장, 한국혈관학회 전임회장, KHUPO 전임회장, HUPO 이사 등과 같은 국내외적으로 주요한 생화학, 화학생물학, 단백체학 관련 학회의 요직에서 봉사함으로써 학생들의 귀감이 되어주실 뿐만 아니라, 전문 연구원간의 발표 및 심층 토의를 통해 해당 분야의 연구자들과 풍성한 교류의 장을 마련해주십니다. 이를 통해 국내외적으로 연구자간의 학술교류 및 협력연구를 원활하게 수행하는 연구실입니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

현재의 생명공학 분야는 신비한 생명의 지식을 탐구하고 동시에 그것을 응용하고 기술화하여 첨단과학기술을 급속히 발전시켜 나가고 있습니다. 생명공학의 본질을 이해하는 데에 있어서 중요한 요소로서 생명 현상과 기능을 연구하는 순수기초과학연구가 근간이 되고 있으며, 이를 통해서 기술개발의 원리를 독창적으로 추구해야 한다고 봅니다. 현재까지의 대학원 과정을 통해 지도 교수님의 지도에 따라 오토파지의 생명현상 및 이를 제어하는 조절자를 발굴함으로써 근간을 구축하였고, 공동연구팀과 긴밀한 협조를 통해 다방면적 기술을 도입함으로써 연구 성과를 이루어 냈다는 점에서 의미가 있다고 생각합니다.

본 연구를 통해 연구자의 개인적인 호기심과 만족을 충족하는 것 뿐만 아니라, 궁극적으로 임상적/산업적 활용을 위한 발판을 마련함으로써 본 분야에 종사하는 연구자들 및 기업인들에게 작게나마 일조할 수 있는 결과를 도출할 수 있었다는 점에서 보람을 느낍니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 학생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

아직도 나아갈 길이 멀고 계속 집중하여 연구해야 할 때이지만, 개인적으로 생명공학 연구에 종사하고자 하는 후배 분들에게 조언하자면, 연구를 함에 있어서 가장 중요한 것은 ‘끈기와 꾸준함’이라고 생각합니다. 대학원 초기에는 학부시절에 대부분 책으로만 배운 분야에 대해 집중적이고 실제적인 연구를 수행해야 했기 때문에 실수도 잦고 새로운 시도에 두려움이 막연하게 느껴지는 것이 사실이었습니다. 실험 결과들은 설정한 가설과 맞지 않는 것이 대부분이었고, 여러 연구 프로젝트를 수행하면서 예기치 않은 결과로 인해 실험 진행이 되지 않은 경우가 많았습니다. 특히 이번 논문 성과 도출에 있어서 가장 어려웠던 점은 화합물의 동정된 표적단백질 후보군 중 생리활성과 관련된 표적단백질을 선정하는 것이었습니다. 여러 표적단백질 후보 군에 대해 실험하고 선정하는 과정에서 2년 이상의 시간이 소요되었고, 본 기간 동안 슬럼프도 겪었고 좌절도 했습니다. 하지만 이 과정이 없었다면 현재와 같은 유의한 연구성과를 내지 못했을 것입니다.

생명공학 연구는 특성상 장거리 마라톤과 같다고 생각합니다. 연구에 꾸준히 집중하며 가끔 지칠 때 주의를 다른 곳으로 돌려 환기할 필요가 있습니다. 현재가 있어야 미래가 존재하며, 현재의 행복이 미래의 행복이 될 수 있다고 생각합니다. 꾸준한 자기 관리와 스트레스 조절을 통해 현재의 행복을 찾고, 실패와 경험을 밑거름 삼아 성공한 연구자로서의 꿈을 미래의 행복으로 설정하여 연구에 정진한다면 좋은 결실을 맺을 수 있을 것입니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

석박사 과정 초기 때는 비록 새롭고 처음 하는 일에 두려움을 가져 실수도 잦았지만, 지도교수님의 아낌없는 격려와 지도덕분에 묵묵히 자신의 일을 하며 실험을 주도 함으로써 한층 성장할 수 있는 발판을 마련하였습니다. 아직은 박사 학위과정이 남아있기 때문에 섣불리 어떠한 구체적인 일을 하겠다고 말하는 것은 시기상조라고 생각합니다. 다만 바이오 분야 핵심 인재로 성장하기 위해 꾸준히 자기계발에 힘쓰고자 합니다. 주도적인 연구계획 설계 및 수행을 위해 여러 분야의 포괄적인 공부를 수행하고, 또한 어학 능력도 지속적으로 향상시킴으로써 다양한 배경을 가진 글로벌 연구자들과 보다 효율적인 커뮤니케이션 및 공동연구를 하고 싶습니다. 앞으로의 연구를 통해 여러 교수님들의 발자취를 따라 미력이나마 생명공학 연구에 도움이 되는 연구자로 성장하는 것이 장래 포부입니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

다시 한 번 아낌없는 격려와 지도를 통해 부족한 저를 이끌어주신 권호정 교수님께 감사의 인사를 드립니다. 연구 부분 뿐만 아니라 여러 고민을 함께 해 주시며 언제나 넓은 시각으로 연구를 바라보고 도전할 수 있도록 지도해주신 덕분에 포기하지 않고 달려올 수 있었습니다. 또한 언제나 전폭적인 지지를 보내주시고 위로와 사랑을 주시는 저희 부모님께 감사의 말씀을 드립니다. 그리고 대학원 초기 기간 동안 실험을 설계해주시고 이끌어주신 조윤선 박사님 (공동 제1저자) 및 실험실 구성원, 공동연구팀 분들께도 감사의 말씀을 전합니다.