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한빛사 인터뷰
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- 등록2018-07-24
- 조회3,312
Autophagy, Accepted author version posted online: 06 Jul 2018 | https://doi.org/10.1080/15548627.2018.1491212
PARK7 modulates autophagic proteolysis through binding to the N-terminally arginylated form of the molecular chaperone HSPA5
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
세포 내에서 생성되는 단백질의 대부분은 E3 ligase 에 의해 ubiquitin이 부착되고 proteasome으로 전달되어 분해됩니다. 그러나 세포 내 과도한 스트레스가 누적될 경우 여러 원인에 의해 protein aggregate (단백질 응고체)가 생성되고 이는 autophagic proteolysis 시스템으로 전달되어 lysosome에 의해 분해됩니다.
Autophagy는 특이적인 receptor (수용체)의 존재 여부에 따라 general autophagy (혹은 bulk autophagy) 와 selective autophagy로 나뉩니다. 그 중에서 selective autophagy는 스트레스 특이적인 receptor가 특정한 스트레스에 의해 발생한 misfolded protein (잘못 접혀진 단백질) 및 unfolded protein (접히지 않은 단백질) 등의 cargo protein (분해 대상 단백질) 을 인식하여 autophagy mechanism 으로 전달하여 분해됩니다. 하지만 스트레스 특이적인 autophagic receptor 및 co-factor가 작용하는 autophagy mechanism 에 관해서는 많이 알려지지 않았습니다.
제가 소속된 실험실에서는 N-end rule (N-말단 규칙)에 대한 연구가 진행되고 있습니다. N-end rule은 분해 대상 단백질의 N 말단에 노출된 아미노산의 종류에 따라 단백질 분해 속도가 결정되는 원리로서, 이 규칙에 따르는 단백질은 N 말단에 노출된 아미노산을 인식하는 단백질 (N-recognin, 주로 ubiquitin을 부착하는 E3 ligase)에 의해 ubiquitin이 부착되고 proteasome에 전달되어 분해됩니다. 하지만 세포내 스트레스가 누적되었을 경우, N-end rule을 따르는 ER chaperone (소포체 샤페론) HSPA5(BiP)은 세포질로 전달되어 N-말단에 arginine (아르기닌) 이 부착되고 autophagic receptor인 SQSTM1(p62)의 활성을 조절하는 한다는 것이 저희 실험실에서 수행한 여러 연구를 통해 밝혀졌습니다.
세포 내 산화적 스트레스 (oxidative stress)가 있을 경우, 세포에는 다양한 기작을 을 통해 세포 내 활성산소체 (Reactive oxygen species, ROS)의 농도를 감소시키게 됩니다. 그러나 산화적 스트레스에 의해 생성된 misfolded protein과 protein aggregate의 분해과정에 대한 기작은 알려져 있지 않았습니다. 한편 파킨스병과 관련이 있는 것으로 알려진 PARK7(DJ-1)은 파킨스병과 연관 있는 기능뿐만 아니라 세포 내 산화적 스트레스를 인식하고 유전자 전사인자로서의 역할도 있음이 알려져 있었습니다.
본 연구에서는 PARK7이 N-말단에 arginine (아르기닌)이 부착된 HSPA5 (R-HSPA5)와 상호작용하여 HSPA5에 대한 co-factor로써의 기능을 하고 이로써 autophagy modulator의 기능을 가지고 있음을 확인하였습니다. 또한 PARK7이 부재 시 세포는 산화적 스트레스에 민감하고 cargo protein이 autophagy로 전달이 잘 되지 않는 등 autophagy 저해가 일어남을 규명하였습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
현재 제가 소속된 실험실은 서울대학교 의과대학 의과학과 단백질대사 의학연구센터입니다. 권용태 교수님께서 공동센터장을 맡고 계시고 서울대학교 노벨상 수상자 초청사업으로 초빙되신 아론 시카노버 (Aaron Ciechanover, 2004년 노벨화학상 수상) 교수님께서 공동센터장으로 계십니다. 권용태 교수님 및 실험실 연구원들은 지난 수년 동안 N-end rule (N-말단 규칙)에 관한 연구를 진행해 왔고 최근에는 N-end rule과 autophagy의 연관성 및 스트레스 특이적인 receptor에 대한 연구 등도 진행하고 있습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
처음에 PARK7(DJ-1)의 기능을 연구하기 위해 autophagosome이 형성하는 세포질 내의 반점 (cytosolic puncta)을 확인할 때 PARK7 단백질의 유무에 따라 약간의 차이를 관찰하였습니다. 그 작은 관찰 하나로 PARK7이 없을 시 cargo protein (분해 대상 단백질)이 autophagosome으로의 전달 저해가 추정되었고 그 작은 발견 하나가 더 깊이 있는 연구를 진행할 수 있게 하는 단서가 되었습니다. 이러한 작은 발견 하나가 새로운 연구의 단서가 되고 그 단서는 다시 새로운 이론의 단초가 됨을 보람과 자부심으로 여기고 실험을 진행하였습니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학 준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
연구를 수행함에 있어서 가장 중요한 것은 자기 자신에 대한 겸손이라 생각합니다. 방금 확인한 결과가 진실인지 끊임없이 다시 생각하고 다른 경우를 적용하였을 때 나타날 수 있는 또 다른 경우에 대해 끊임없이 고민하고 성찰하는 것이 생명과학을 연구하는 연구자의 기본 자세인 것 같습니다. 따라서 생명과학을 연구하고자 한다면 연구를 하기 위한 정교한 실험적인 테크닉이나 지식적인 통찰력도 중요하지만 사소한 것에도 세심한 관심을 갖는 겸손한 마음 자세도 매우 중요한 덕목이라고 생각합니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
박사과정을 졸업하고 스트레스 특이적인 autophagy에 대한 더욱 심도 있는 연구를 진행할 예정입니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
제가 연구를 진행함에 있어서 아낌없는 학문적 지도와 격려 및 지원을 해주신 권용태 교수님께 진심으로 감사드립니다. 또한 박사학위 기간 동안 많은 학문적 지도를 해주신 서울대 자연과학대학 이준호 교수님께도 이 자리를 빌어 진심으로 감사드립니다. 그리고 본 연구를 함에 있어서 도움을 주신 실험실 동료들께도 감사드립니다.
세포 내에서 생성되는 단백질의 대부분은 E3 ligase 에 의해 ubiquitin이 부착되고 proteasome으로 전달되어 분해됩니다. 그러나 세포 내 과도한 스트레스가 누적될 경우 여러 원인에 의해 protein aggregate (단백질 응고체)가 생성되고 이는 autophagic proteolysis 시스템으로 전달되어 lysosome에 의해 분해됩니다.
Autophagy는 특이적인 receptor (수용체)의 존재 여부에 따라 general autophagy (혹은 bulk autophagy) 와 selective autophagy로 나뉩니다. 그 중에서 selective autophagy는 스트레스 특이적인 receptor가 특정한 스트레스에 의해 발생한 misfolded protein (잘못 접혀진 단백질) 및 unfolded protein (접히지 않은 단백질) 등의 cargo protein (분해 대상 단백질) 을 인식하여 autophagy mechanism 으로 전달하여 분해됩니다. 하지만 스트레스 특이적인 autophagic receptor 및 co-factor가 작용하는 autophagy mechanism 에 관해서는 많이 알려지지 않았습니다.
제가 소속된 실험실에서는 N-end rule (N-말단 규칙)에 대한 연구가 진행되고 있습니다. N-end rule은 분해 대상 단백질의 N 말단에 노출된 아미노산의 종류에 따라 단백질 분해 속도가 결정되는 원리로서, 이 규칙에 따르는 단백질은 N 말단에 노출된 아미노산을 인식하는 단백질 (N-recognin, 주로 ubiquitin을 부착하는 E3 ligase)에 의해 ubiquitin이 부착되고 proteasome에 전달되어 분해됩니다. 하지만 세포내 스트레스가 누적되었을 경우, N-end rule을 따르는 ER chaperone (소포체 샤페론) HSPA5(BiP)은 세포질로 전달되어 N-말단에 arginine (아르기닌) 이 부착되고 autophagic receptor인 SQSTM1(p62)의 활성을 조절하는 한다는 것이 저희 실험실에서 수행한 여러 연구를 통해 밝혀졌습니다.
세포 내 산화적 스트레스 (oxidative stress)가 있을 경우, 세포에는 다양한 기작을 을 통해 세포 내 활성산소체 (Reactive oxygen species, ROS)의 농도를 감소시키게 됩니다. 그러나 산화적 스트레스에 의해 생성된 misfolded protein과 protein aggregate의 분해과정에 대한 기작은 알려져 있지 않았습니다. 한편 파킨스병과 관련이 있는 것으로 알려진 PARK7(DJ-1)은 파킨스병과 연관 있는 기능뿐만 아니라 세포 내 산화적 스트레스를 인식하고 유전자 전사인자로서의 역할도 있음이 알려져 있었습니다.
본 연구에서는 PARK7이 N-말단에 arginine (아르기닌)이 부착된 HSPA5 (R-HSPA5)와 상호작용하여 HSPA5에 대한 co-factor로써의 기능을 하고 이로써 autophagy modulator의 기능을 가지고 있음을 확인하였습니다. 또한 PARK7이 부재 시 세포는 산화적 스트레스에 민감하고 cargo protein이 autophagy로 전달이 잘 되지 않는 등 autophagy 저해가 일어남을 규명하였습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
현재 제가 소속된 실험실은 서울대학교 의과대학 의과학과 단백질대사 의학연구센터입니다. 권용태 교수님께서 공동센터장을 맡고 계시고 서울대학교 노벨상 수상자 초청사업으로 초빙되신 아론 시카노버 (Aaron Ciechanover, 2004년 노벨화학상 수상) 교수님께서 공동센터장으로 계십니다. 권용태 교수님 및 실험실 연구원들은 지난 수년 동안 N-end rule (N-말단 규칙)에 관한 연구를 진행해 왔고 최근에는 N-end rule과 autophagy의 연관성 및 스트레스 특이적인 receptor에 대한 연구 등도 진행하고 있습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
처음에 PARK7(DJ-1)의 기능을 연구하기 위해 autophagosome이 형성하는 세포질 내의 반점 (cytosolic puncta)을 확인할 때 PARK7 단백질의 유무에 따라 약간의 차이를 관찰하였습니다. 그 작은 관찰 하나로 PARK7이 없을 시 cargo protein (분해 대상 단백질)이 autophagosome으로의 전달 저해가 추정되었고 그 작은 발견 하나가 더 깊이 있는 연구를 진행할 수 있게 하는 단서가 되었습니다. 이러한 작은 발견 하나가 새로운 연구의 단서가 되고 그 단서는 다시 새로운 이론의 단초가 됨을 보람과 자부심으로 여기고 실험을 진행하였습니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학 준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
연구를 수행함에 있어서 가장 중요한 것은 자기 자신에 대한 겸손이라 생각합니다. 방금 확인한 결과가 진실인지 끊임없이 다시 생각하고 다른 경우를 적용하였을 때 나타날 수 있는 또 다른 경우에 대해 끊임없이 고민하고 성찰하는 것이 생명과학을 연구하는 연구자의 기본 자세인 것 같습니다. 따라서 생명과학을 연구하고자 한다면 연구를 하기 위한 정교한 실험적인 테크닉이나 지식적인 통찰력도 중요하지만 사소한 것에도 세심한 관심을 갖는 겸손한 마음 자세도 매우 중요한 덕목이라고 생각합니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
박사과정을 졸업하고 스트레스 특이적인 autophagy에 대한 더욱 심도 있는 연구를 진행할 예정입니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
제가 연구를 진행함에 있어서 아낌없는 학문적 지도와 격려 및 지원을 해주신 권용태 교수님께 진심으로 감사드립니다. 또한 박사학위 기간 동안 많은 학문적 지도를 해주신 서울대 자연과학대학 이준호 교수님께도 이 자리를 빌어 진심으로 감사드립니다. 그리고 본 연구를 함에 있어서 도움을 주신 실험실 동료들께도 감사드립니다.
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