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한빛사 인터뷰
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- 등록2018-07-12
- 조회4,383
Nat. Commun., Published: 03 July 2018, 9, Article number: 2590 | https://doi.org/10.1038/s41467-018-04697-5
Postprandial FGF19-induced phosphorylation by Src is critical for FXR function in bile acid homeostasis
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
FXR (Farnesoid-X-Receptor)은 intestine과 liver에서 다양한 유전자 발현조절에 핵심적인 역할을 수행함으로서 담즙산의 항상성 유지에 중추적인 역할을 하는 핵수용체(nuclear receptor)입니다. 또한 intestine에서 FXR에 의한 FGF19 (human FGF19, mouse FGF15) 발현의 증가는 장간순환 (enterohepatic circulation)을 통해 간에서 강력한 답즙산합성 억제기능을 가지고 있습니다.
그러나 간에서 답즙산의 항상성 유지와 posttranslational modification (PTM)에 의한 FXR의 활성조절에 있어서 FGF19 signaling의 역할은 알려진 것이 거의 없었습니다. 이 연구를 통해 장간순환에 의한 FGF19 signaling이 간에서의 FXR의 Tyrosine-67에 인산화를 유도하며 이 인산화에 non-receptor tyrosine kinase인 Src가 중요한 역할을 수행한다는 사실을 다양한 biochemical, proteomics 실험방법으로 규명하였습니다.
또한, 다양한 마우스 모델을 적용하여 FGF19 signaling에 의한 FXR의 인산화는 nuclear localization과 답즙산의 전사조절에 매우 중요한 역할을 하는 것을 genomics와 metabolic 연구방법으로 확인했습니다. 흥미롭게도 FGF19-Src-FXR pathway가 primary biliary cirrhosis (PBC) 사람의 환자에게서 결여되어 있는 현상을 발견하였으며 이 결과를 통해 FGF19 signaling에 의한 FXR의 인산화는 향후 답즙산 관련 enterohepatic disease의 바이오마커 개발이나 치료제 개발을 위한 중요한 단초를 제공할 수 있으리라 생각됩니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
제가 현재 소속되어 있는 곳은 미국 중부의 University of Illinois at Urbana-Champaign (UIUC)의 Department of Molecular & Integrative Physiology입니다. 현재 실험실에서는 Jongsook Kemper교수님과 Byron Kemper명예교수님과 함께 2명의 research scientist와 2명의 postdoc 그리고 1명의 대학원생과 함께 연구하고 있습니다.
우리 실험실은 핵수용체인 FXR과 SHP, 후성유전학적 조절인자인 SIRT1과 JMJD3 그리고 microRNAs에 의한 대사및 에너지 균형의 전사조절 매커니즘에 대한 연구를 진행하고 있습니다. 우리 인체의 콜레스테롤, 담즙산, 지방 및 포도당의 항상성을 유지하는 것은 인체의 건강에 필수적입니다. 지질과 포도당 항상성의 불균형은 비만, 2형 당뇨병, 심혈관질환, 간 담도 질환과 심지어 특정 유형의 암을 유발하는 원인입니다. 우리 실험실은 이와같은 인체내 대사산물들이 핵수용체인 FXR과 SHP, 후성유전학적 조절인자인 SIRT1과 JMJD3 그리고 microRNAs에 의해 정상적인 상태에서 어떤 매커니즘으로 조절되는지, 그리고 대사질환 상태에서 어떤 문제점을 야기하는지에 대해서 연구하고 있습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
저는 한국에서 7년동안 석,박사학위과정 수행하였고, 이어 미국에서는 UIUC에서 약 5년을 postdoc으로 근무하였습니다. 연구활동을 하는 12년동안 때로는 진행중인 연구가 순조롭지 않아 노심초사할때도 있었지만, 항상 잘 될것이란 희망을 잃지 않고 하루하루 열심히 연구하며 살아왔습니다. 가뭄의 단비처럼 기쁘고 보람되던 일이 있었다면 심혈을 기울였던 연구결과들이 결국에는 논문으로 출간되어 세상 사람들에게 알려지고 또한 그로인해 제가 몸담고 있는 분야에 조금이나마 과학적 기여를 할 수 있었다는 자부심과 보람을 느낄수 있었습니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
많은 분들이 좋은 말씀들을 한빛사 인터뷰에 남겨주셔서 저는 드릴 말씀이 별달리 없습니다. 하지만 제가 지금까지 이 분야에 몸담아 오면서 했던 걱정이나 근심들을 많은 후배님들도 함께 하고 있으리라 생각합니다. 석,박사과정 그리고 포스닥과정을 거쳐오면서 힘들지 않았던 적은 없었던 것 같습니다. 실험하는 것이 좋고 새로운 것을 밝혀내는 것이 흥미로와 시작한 공부이지만 오랜기간 실험이 잘 안되고 결과도 나오지 않아 그만 두려고 한 경험이 셀 수도 없이 많았습니다. 그러나 포기하고 싶은 마음이 들때마다 스스로 동기부여를 할 수 있는것을 찾았으며 포기하지 않았고 매번의 고비를 잘 넘겨왔습니다. 혹시라도 현재의 상황이 너무 힘들어 포기하고 싶으시다면, 이 일을 시작한 이유를 다시 한번 생각해보고 포기하지 않고 고비를 잘 넘긴다면 결국은 좋은 결과를 맺을것이라 확신합니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
현재 소속된 UIUC에서 당분간 계속 연구를 하게 될 것 같습니다. 현재 진행중인 2가지 프로젝트를 잘 이끌어 나가는 것이 무엇보다 중요하다고 생각합니다. 현재 발표된 논문의 후속연구로 간에서 FXR의 인산화에 의한 reverse cholesterol transport (RCT) 조절 매커니즘에 대한 이해와 Atherosclerosis발병과의 연관성에 대해서 연구를 진행하고 있으며, 후생유전학적 조절인자인 JMJD3에 의한 hepatic autophagy 조절매커니즘 규명에 관한 연구를 병행하고 있습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
이 자리를 빌어서 그동안 연구를 진행하는데 도움을 주신 분들께 감사의 말씀을 전하고 싶습니다. 먼저 이곳에서 아낌없는 지원과 연구에 많은 지도를 해주신주신 Jongsook Kemper교수님, 그리고 부족한 저에게 항상 중요한 조언을 해주신 Byron Kemper교수님께 감사합니다. 한국에 계신 은사 한규형교수님과 김성수 교수님께 감사드리며 이 논문이 출판되기까지 함께 고생한 공동 제 1저자 김동현 박사님과 Dr. Daniel Ryerson에게도 감사의 마음을 전합니다. 또한, 김영채, 석선미 박사님과 실험실에 계시는 뛰어나신 랩원들의 도움들 감사합니다. 끝으로 나이 먹은 아들을 끝까지 믿고 격려해 주시는 부모님, 헌신과 사랑으로 이자리까지 오게한 저의 아내와 두 아들에게 감사의 마음을 전합니다.
FXR (Farnesoid-X-Receptor)은 intestine과 liver에서 다양한 유전자 발현조절에 핵심적인 역할을 수행함으로서 담즙산의 항상성 유지에 중추적인 역할을 하는 핵수용체(nuclear receptor)입니다. 또한 intestine에서 FXR에 의한 FGF19 (human FGF19, mouse FGF15) 발현의 증가는 장간순환 (enterohepatic circulation)을 통해 간에서 강력한 답즙산합성 억제기능을 가지고 있습니다.
그러나 간에서 답즙산의 항상성 유지와 posttranslational modification (PTM)에 의한 FXR의 활성조절에 있어서 FGF19 signaling의 역할은 알려진 것이 거의 없었습니다. 이 연구를 통해 장간순환에 의한 FGF19 signaling이 간에서의 FXR의 Tyrosine-67에 인산화를 유도하며 이 인산화에 non-receptor tyrosine kinase인 Src가 중요한 역할을 수행한다는 사실을 다양한 biochemical, proteomics 실험방법으로 규명하였습니다.
또한, 다양한 마우스 모델을 적용하여 FGF19 signaling에 의한 FXR의 인산화는 nuclear localization과 답즙산의 전사조절에 매우 중요한 역할을 하는 것을 genomics와 metabolic 연구방법으로 확인했습니다. 흥미롭게도 FGF19-Src-FXR pathway가 primary biliary cirrhosis (PBC) 사람의 환자에게서 결여되어 있는 현상을 발견하였으며 이 결과를 통해 FGF19 signaling에 의한 FXR의 인산화는 향후 답즙산 관련 enterohepatic disease의 바이오마커 개발이나 치료제 개발을 위한 중요한 단초를 제공할 수 있으리라 생각됩니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
제가 현재 소속되어 있는 곳은 미국 중부의 University of Illinois at Urbana-Champaign (UIUC)의 Department of Molecular & Integrative Physiology입니다. 현재 실험실에서는 Jongsook Kemper교수님과 Byron Kemper명예교수님과 함께 2명의 research scientist와 2명의 postdoc 그리고 1명의 대학원생과 함께 연구하고 있습니다.
우리 실험실은 핵수용체인 FXR과 SHP, 후성유전학적 조절인자인 SIRT1과 JMJD3 그리고 microRNAs에 의한 대사및 에너지 균형의 전사조절 매커니즘에 대한 연구를 진행하고 있습니다. 우리 인체의 콜레스테롤, 담즙산, 지방 및 포도당의 항상성을 유지하는 것은 인체의 건강에 필수적입니다. 지질과 포도당 항상성의 불균형은 비만, 2형 당뇨병, 심혈관질환, 간 담도 질환과 심지어 특정 유형의 암을 유발하는 원인입니다. 우리 실험실은 이와같은 인체내 대사산물들이 핵수용체인 FXR과 SHP, 후성유전학적 조절인자인 SIRT1과 JMJD3 그리고 microRNAs에 의해 정상적인 상태에서 어떤 매커니즘으로 조절되는지, 그리고 대사질환 상태에서 어떤 문제점을 야기하는지에 대해서 연구하고 있습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
저는 한국에서 7년동안 석,박사학위과정 수행하였고, 이어 미국에서는 UIUC에서 약 5년을 postdoc으로 근무하였습니다. 연구활동을 하는 12년동안 때로는 진행중인 연구가 순조롭지 않아 노심초사할때도 있었지만, 항상 잘 될것이란 희망을 잃지 않고 하루하루 열심히 연구하며 살아왔습니다. 가뭄의 단비처럼 기쁘고 보람되던 일이 있었다면 심혈을 기울였던 연구결과들이 결국에는 논문으로 출간되어 세상 사람들에게 알려지고 또한 그로인해 제가 몸담고 있는 분야에 조금이나마 과학적 기여를 할 수 있었다는 자부심과 보람을 느낄수 있었습니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
많은 분들이 좋은 말씀들을 한빛사 인터뷰에 남겨주셔서 저는 드릴 말씀이 별달리 없습니다. 하지만 제가 지금까지 이 분야에 몸담아 오면서 했던 걱정이나 근심들을 많은 후배님들도 함께 하고 있으리라 생각합니다. 석,박사과정 그리고 포스닥과정을 거쳐오면서 힘들지 않았던 적은 없었던 것 같습니다. 실험하는 것이 좋고 새로운 것을 밝혀내는 것이 흥미로와 시작한 공부이지만 오랜기간 실험이 잘 안되고 결과도 나오지 않아 그만 두려고 한 경험이 셀 수도 없이 많았습니다. 그러나 포기하고 싶은 마음이 들때마다 스스로 동기부여를 할 수 있는것을 찾았으며 포기하지 않았고 매번의 고비를 잘 넘겨왔습니다. 혹시라도 현재의 상황이 너무 힘들어 포기하고 싶으시다면, 이 일을 시작한 이유를 다시 한번 생각해보고 포기하지 않고 고비를 잘 넘긴다면 결국은 좋은 결과를 맺을것이라 확신합니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
현재 소속된 UIUC에서 당분간 계속 연구를 하게 될 것 같습니다. 현재 진행중인 2가지 프로젝트를 잘 이끌어 나가는 것이 무엇보다 중요하다고 생각합니다. 현재 발표된 논문의 후속연구로 간에서 FXR의 인산화에 의한 reverse cholesterol transport (RCT) 조절 매커니즘에 대한 이해와 Atherosclerosis발병과의 연관성에 대해서 연구를 진행하고 있으며, 후생유전학적 조절인자인 JMJD3에 의한 hepatic autophagy 조절매커니즘 규명에 관한 연구를 병행하고 있습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
이 자리를 빌어서 그동안 연구를 진행하는데 도움을 주신 분들께 감사의 말씀을 전하고 싶습니다. 먼저 이곳에서 아낌없는 지원과 연구에 많은 지도를 해주신주신 Jongsook Kemper교수님, 그리고 부족한 저에게 항상 중요한 조언을 해주신 Byron Kemper교수님께 감사합니다. 한국에 계신 은사 한규형교수님과 김성수 교수님께 감사드리며 이 논문이 출판되기까지 함께 고생한 공동 제 1저자 김동현 박사님과 Dr. Daniel Ryerson에게도 감사의 마음을 전합니다. 또한, 김영채, 석선미 박사님과 실험실에 계시는 뛰어나신 랩원들의 도움들 감사합니다. 끝으로 나이 먹은 아들을 끝까지 믿고 격려해 주시는 부모님, 헌신과 사랑으로 이자리까지 오게한 저의 아내와 두 아들에게 감사의 마음을 전합니다.
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