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한빛사 인터뷰
한빛사 인터뷰
- 등록2018-04-06
- 조회6,082
Nat. Commun., Published online: 21 March 2018, 9, Article number: 1166 | doi:10.1038/s41467-018-03556-7
nc886 is induced by TGF-β and suppresses the microRNA pathway in ovarian cancer
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
전 세계적으로 난소암은 여성에서 다섯 번째로 흔하게 발생하는 암이며, 가장 사망률이 높은 부인과 질환 중 하나입니다. 난소암은 특이적 증상이 없고 확실한 조기 진단방법 또한 없어 많은 경우 다른 장기로의 전이가 진행된 말기(stage Ⅲ와 Ⅳ)가 되어서야 발견되며, 진단 후 5년 생존율도 매우 낮습니다. 따라서 난소암의 전이 과정과 그 작용기전에 대해 정확히 이해하고 그것을 극복할 수 있는 방법을 개발하는 것이 무엇보다도 난소암 환자의 예후에 매우 중요하다고 볼 수 있습니다. 난소암 전이는 다양한 유전적 변이와 여러 가지 인자가 관여하는 다단계의 과정을 거치는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 복막에 퍼진 난소암 세포가 다른 기관으로의 이동(migration)과 침습(invasion)에 의해 전이가 일어나는 기전은 정확하게 밝혀지지 않았습니다. 따라서 난소암 전이 기전에 관여하는 유전자 및 인자들의 기작과 작용기전을 발견한다면 표적 치료를 통해 난소암을 더 효과적으로 치료할 수 있을 것이라고 생각하여 연구를 시작하게 되었습니다.
101 뉴클레오타이드 길이의 비번역 RNA, nc886은 암에서 다양한 역할을 하는 것으로 알려졌는데, 최근 여러 논문에서 보고된 바에 의하면, 위암과 전립선암 그리고 자궁내막암에서는 암세포의 성장을 억제하는 등 tumor suppressor로써 작용을 가지며, 갑상선 암에서는 oncogenic한 특성을 보입니다. 따라서, 저는 난소암 환자의 좋지 않은 예후와 낮은 생존율의 핵심 원인인 전이와 항암제 저항성에 대해, nc886의 역할과 기능을 연구하고 그 작용기전을 연구하였습니다.
최근에는 핵에서 발견되는 ncRNA들이 염색체의 변형 및 전사 조절에 중요한 역할을 담당하고 있음이 밝혀졌으나, nc886처럼 세포질에서 발견되는 ncRNA들의 기능에 대한 연구는 많이 이루어지지 않고 있습니다. 저는, 일부 악성 난소암 세포에서 nc886는 프로모터 지역의 CpG섬 DNA 메틸화에 의해 silencing 되어 있음을 확인하였고, 이는 transforming growth factor-β (TGF-β) 처리에 의한 디메틸화에 의해 다시 발현이 증가되는 것을 관찰하였습니다. TGF-β 처리로 인해 유도된 nc886 발현 증가는 난소암 전이의 초기 단계인 중피세포로의 부착(adhesion) 및 이동(migration)과 침습(invasion)을 유의적으로 증가시켰습니다.
또한, Molecular Signatures Database (MSigDB) 분석을 통해 TGF-β 처리로 인해 유도된 nc886 및 컨스트럭트로 과발현 시킨 nc886 모두에서 난소암 전이와 관련하여 잘 알려진 마이크로RNAs (miR-124-3p, -183-5p, -203a-3p, -200c-3p, and -19b-3p)를 down-regulation하여 그것들의 타겟 유전자들로 알려진 CNN3, PDCD6, and ZEB2의 발현이 증가하는 것을 확인하였습니다. 반대로 anti-oligomerase를 이용하여 nc886 발현을 억제 시켰을 때 감소했던 마이크로RNAs (miR-124-3p, -183-5p, -203a-3p, -200c-3p, and -19b-3p)가 증가하고 그것의 타겟 유전자CNN3, PDCD6, and ZEB2의 발현이 감소하는 것을 확인할 수 있었습니다. 이러한 작용은 기존에 nc886와 관련된 pathway로 잘 알려진 PKR pathway를 통하는 것이 아니라, nc886가 Dicer와 binding하여 Dicer의 microRNA maturation 작용을 억제시킴으로써 조절하는 것임을 밝혀내었습니다. 또한 bioinformatics를 이용한 분석에서도 285명의 난소암 환자에서 증가된 nc886 발현이 Taxane계 항암제저항성을 증가시키며 환자의 예후에도 부정적 영향이 있음을 분석하였습니다.
nc886이 TGF-β 에 의한 세포 내 신호전달 조절의 한 축으로서 작용할 가능성을 제시하고, 이를 통해 새로운 컨셉의 유전자 발현 조절기술의 개발을 기대할 수 있으며, nc886의 기능적 특성에 관한 정보는 난소암 및 각종 암 전이 진행 과정에서 세포의 부착 및 이동과 침습 조절 기전을 이해하는데 적용될 수 있을 것이라고 생각되어집니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
이 연구는 경희대학교 약학대학 분자생물학실의 최정혜 교수님과 (煎) University of Texas Medical Branch의 Department of Biochemistry and Molecular Biology, (現) 국립암센터의 암의생명과학과의 이용선 교수님의 지도아래 수행되었습니다.
경희대학교 약학대학 분자생물학실은 중개연구 (Translational Research)를 기반으로 하여, 난소암을 포함한 여성암 및 여성 호르몬 관련 질환 (자궁내막증, 폐경기 여성질환 등)에 대하여 새로운 타깃 유전자를 발굴하고 그 작용 및 기전을 연구하고 있습니다. 또한 이들 질병들에 대한 치료제로 개발 가능한 천연물질을 발굴하고 그 기전을 규명하는 연구를 하고 있습니다.
(煎) University of Texas Medical Branch의 Department of Biochemistry and Molecular Biology, (現) 국립암센터의 암의생명과학과의 이용선 교수님 연구실은 noncoding RNA (ncRNA)를 연구하고 있으며, 기존에 많이 연구된 ncRNA (microRNA와 nuclear long ncRNA) 이외에 새로운 ncRNA, tRFs (tRNA-derived RNA Fragments)와 nc886 (non-coding RNA 886)을 발견하였습니다. 새롭게 발견한 ncRNA인 만큼 이 분야에서 선두그룹으로써 novelty있는 연구를 진행하고 있으며, 여러 그룹들과의 공동연구를 통해 다양한 연구주제를 다루고 있습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
감사하게도 저는 두 분 교수님의 지도를 받아 이 연구를 진행하게 되었습니다. 그렇기 때문에 암연구에 관련된 분자생물학적 기초연구부터 중개연구에 이르기까지 다양한 접근 방식과 과학적 방법론을 공부할 수 있었고, 많은 시간과 노력이 필요했지만 그만큼 풍부한 경험과 지식을 쌓을 수 있는 기회가 되었습니다. 또한 이 연구를 진행하면서 Baylor College of Medicine, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Korea Research Institute of Bioscience & Biotechnology (KRIBB), Mahidol University, National Cancer Center, Cheil General Hospital and Women's Healthcare Center, Hallym University 등 다양한 기관의 다양한 분야에서 저명하신 여러 교수님들과 공동연구를 수행하여 더욱 심도 깊은 연구를 진행할 수 있었습니다.
이처럼 다양한 분야의 교수님들과 하나의 주제에 대해 토론하며 연구하는 과정은 저에게 있어 상당히 귀중한 경험이었고, 큰 자산이 되었습니다. 이를 토대로 앞으로 진행할 저의 연구에서도 우수한 역량을 보유한 연구자들과의 연구를 통해 폭넓은 사고와 지식을 바탕으로 암의 진단과 치료를 위한 연구에 정진할 것입니다.
4. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
올해 9월부터 University of Virginia School of Medicine의 Biochemistry and Molecular Genetics 학과의 Dr. Anindya Dutta 연구팀에서 연구를 진행할 예정입니다. Dr. Anindya Dutta 연구팀은 DNA 손상, 유전자 불안정성, 비암호화 RNA가 질병에 미치는 영향과 그 작용기전에 대한 연구를 진행하고 있습니다. 본 연구팀은 인간의 복제개시단백질과 그 타겟 유전자들(Orc3-6, Cdc6, Cdt1, geminin, Cdc45, Mcm10 and And1/Ctf4)을 발견하고 DNA 복제에 대한 역할을 처음으로 규명하기도 하였습니다. 또한, 본 연구팀은 일찍이 비암호화 RNA의 생물학적 기능을 밝히는데 주력하여, tRFs (tRNA fragments), microRNA, lncRNA 연구 분야를 선두하고 있습니다. 저는 이곳에서 long non-coding RNA에 의해 조절되는 유전자 발현이 암의 진단, 진행, 치료 및 예후 등에 대해 미치는 영향과 작용기전에 대한 연구를 진행할 예정입니다.
5. 다른 하시고 싶은 이야기들....
먼저 저에게 연구를 시작할 수 있는 기회를 주시고 아낌없는 지원과 가르침을 통해 독립성을 가지는 연구자가 될 수 있도록 지도 해주신 최정혜 교수님께 깊은 감사의 말씀 드립니다. 또한 저의 과학적 호기심과 고민에 대해 항상 열정적으로 지도해주신 이용선 교수님께도 깊은 감사의 말씀 드리고 싶습니다. 쉽지 않은 연구자의 길에서 저를 이끌어주시고 도움주신 여러 교수님들과 선/후배님들께도 감사의 말씀 전합니다. 하나에 빠지면 다른 것을 신경 쓰지 못하는 저에게 항상 옆에서 힘이 되어주고 변함없이 자리를 지켜준 친구들에게도 미안하고 고맙다는 말을 전하고 싶습니다. 마지막으로 무한한 사랑으로 저에게 용기를 주시고 힘이 되어주시는 사랑하는 부모님께 감사의 말씀 드리고 싶습니다.
전 세계적으로 난소암은 여성에서 다섯 번째로 흔하게 발생하는 암이며, 가장 사망률이 높은 부인과 질환 중 하나입니다. 난소암은 특이적 증상이 없고 확실한 조기 진단방법 또한 없어 많은 경우 다른 장기로의 전이가 진행된 말기(stage Ⅲ와 Ⅳ)가 되어서야 발견되며, 진단 후 5년 생존율도 매우 낮습니다. 따라서 난소암의 전이 과정과 그 작용기전에 대해 정확히 이해하고 그것을 극복할 수 있는 방법을 개발하는 것이 무엇보다도 난소암 환자의 예후에 매우 중요하다고 볼 수 있습니다. 난소암 전이는 다양한 유전적 변이와 여러 가지 인자가 관여하는 다단계의 과정을 거치는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 복막에 퍼진 난소암 세포가 다른 기관으로의 이동(migration)과 침습(invasion)에 의해 전이가 일어나는 기전은 정확하게 밝혀지지 않았습니다. 따라서 난소암 전이 기전에 관여하는 유전자 및 인자들의 기작과 작용기전을 발견한다면 표적 치료를 통해 난소암을 더 효과적으로 치료할 수 있을 것이라고 생각하여 연구를 시작하게 되었습니다.
101 뉴클레오타이드 길이의 비번역 RNA, nc886은 암에서 다양한 역할을 하는 것으로 알려졌는데, 최근 여러 논문에서 보고된 바에 의하면, 위암과 전립선암 그리고 자궁내막암에서는 암세포의 성장을 억제하는 등 tumor suppressor로써 작용을 가지며, 갑상선 암에서는 oncogenic한 특성을 보입니다. 따라서, 저는 난소암 환자의 좋지 않은 예후와 낮은 생존율의 핵심 원인인 전이와 항암제 저항성에 대해, nc886의 역할과 기능을 연구하고 그 작용기전을 연구하였습니다.
최근에는 핵에서 발견되는 ncRNA들이 염색체의 변형 및 전사 조절에 중요한 역할을 담당하고 있음이 밝혀졌으나, nc886처럼 세포질에서 발견되는 ncRNA들의 기능에 대한 연구는 많이 이루어지지 않고 있습니다. 저는, 일부 악성 난소암 세포에서 nc886는 프로모터 지역의 CpG섬 DNA 메틸화에 의해 silencing 되어 있음을 확인하였고, 이는 transforming growth factor-β (TGF-β) 처리에 의한 디메틸화에 의해 다시 발현이 증가되는 것을 관찰하였습니다. TGF-β 처리로 인해 유도된 nc886 발현 증가는 난소암 전이의 초기 단계인 중피세포로의 부착(adhesion) 및 이동(migration)과 침습(invasion)을 유의적으로 증가시켰습니다.
또한, Molecular Signatures Database (MSigDB) 분석을 통해 TGF-β 처리로 인해 유도된 nc886 및 컨스트럭트로 과발현 시킨 nc886 모두에서 난소암 전이와 관련하여 잘 알려진 마이크로RNAs (miR-124-3p, -183-5p, -203a-3p, -200c-3p, and -19b-3p)를 down-regulation하여 그것들의 타겟 유전자들로 알려진 CNN3, PDCD6, and ZEB2의 발현이 증가하는 것을 확인하였습니다. 반대로 anti-oligomerase를 이용하여 nc886 발현을 억제 시켰을 때 감소했던 마이크로RNAs (miR-124-3p, -183-5p, -203a-3p, -200c-3p, and -19b-3p)가 증가하고 그것의 타겟 유전자CNN3, PDCD6, and ZEB2의 발현이 감소하는 것을 확인할 수 있었습니다. 이러한 작용은 기존에 nc886와 관련된 pathway로 잘 알려진 PKR pathway를 통하는 것이 아니라, nc886가 Dicer와 binding하여 Dicer의 microRNA maturation 작용을 억제시킴으로써 조절하는 것임을 밝혀내었습니다. 또한 bioinformatics를 이용한 분석에서도 285명의 난소암 환자에서 증가된 nc886 발현이 Taxane계 항암제저항성을 증가시키며 환자의 예후에도 부정적 영향이 있음을 분석하였습니다.
nc886이 TGF-β 에 의한 세포 내 신호전달 조절의 한 축으로서 작용할 가능성을 제시하고, 이를 통해 새로운 컨셉의 유전자 발현 조절기술의 개발을 기대할 수 있으며, nc886의 기능적 특성에 관한 정보는 난소암 및 각종 암 전이 진행 과정에서 세포의 부착 및 이동과 침습 조절 기전을 이해하는데 적용될 수 있을 것이라고 생각되어집니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
이 연구는 경희대학교 약학대학 분자생물학실의 최정혜 교수님과 (煎) University of Texas Medical Branch의 Department of Biochemistry and Molecular Biology, (現) 국립암센터의 암의생명과학과의 이용선 교수님의 지도아래 수행되었습니다.
경희대학교 약학대학 분자생물학실은 중개연구 (Translational Research)를 기반으로 하여, 난소암을 포함한 여성암 및 여성 호르몬 관련 질환 (자궁내막증, 폐경기 여성질환 등)에 대하여 새로운 타깃 유전자를 발굴하고 그 작용 및 기전을 연구하고 있습니다. 또한 이들 질병들에 대한 치료제로 개발 가능한 천연물질을 발굴하고 그 기전을 규명하는 연구를 하고 있습니다.
(煎) University of Texas Medical Branch의 Department of Biochemistry and Molecular Biology, (現) 국립암센터의 암의생명과학과의 이용선 교수님 연구실은 noncoding RNA (ncRNA)를 연구하고 있으며, 기존에 많이 연구된 ncRNA (microRNA와 nuclear long ncRNA) 이외에 새로운 ncRNA, tRFs (tRNA-derived RNA Fragments)와 nc886 (non-coding RNA 886)을 발견하였습니다. 새롭게 발견한 ncRNA인 만큼 이 분야에서 선두그룹으로써 novelty있는 연구를 진행하고 있으며, 여러 그룹들과의 공동연구를 통해 다양한 연구주제를 다루고 있습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
감사하게도 저는 두 분 교수님의 지도를 받아 이 연구를 진행하게 되었습니다. 그렇기 때문에 암연구에 관련된 분자생물학적 기초연구부터 중개연구에 이르기까지 다양한 접근 방식과 과학적 방법론을 공부할 수 있었고, 많은 시간과 노력이 필요했지만 그만큼 풍부한 경험과 지식을 쌓을 수 있는 기회가 되었습니다. 또한 이 연구를 진행하면서 Baylor College of Medicine, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Korea Research Institute of Bioscience & Biotechnology (KRIBB), Mahidol University, National Cancer Center, Cheil General Hospital and Women's Healthcare Center, Hallym University 등 다양한 기관의 다양한 분야에서 저명하신 여러 교수님들과 공동연구를 수행하여 더욱 심도 깊은 연구를 진행할 수 있었습니다.
이처럼 다양한 분야의 교수님들과 하나의 주제에 대해 토론하며 연구하는 과정은 저에게 있어 상당히 귀중한 경험이었고, 큰 자산이 되었습니다. 이를 토대로 앞으로 진행할 저의 연구에서도 우수한 역량을 보유한 연구자들과의 연구를 통해 폭넓은 사고와 지식을 바탕으로 암의 진단과 치료를 위한 연구에 정진할 것입니다.
4. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
올해 9월부터 University of Virginia School of Medicine의 Biochemistry and Molecular Genetics 학과의 Dr. Anindya Dutta 연구팀에서 연구를 진행할 예정입니다. Dr. Anindya Dutta 연구팀은 DNA 손상, 유전자 불안정성, 비암호화 RNA가 질병에 미치는 영향과 그 작용기전에 대한 연구를 진행하고 있습니다. 본 연구팀은 인간의 복제개시단백질과 그 타겟 유전자들(Orc3-6, Cdc6, Cdt1, geminin, Cdc45, Mcm10 and And1/Ctf4)을 발견하고 DNA 복제에 대한 역할을 처음으로 규명하기도 하였습니다. 또한, 본 연구팀은 일찍이 비암호화 RNA의 생물학적 기능을 밝히는데 주력하여, tRFs (tRNA fragments), microRNA, lncRNA 연구 분야를 선두하고 있습니다. 저는 이곳에서 long non-coding RNA에 의해 조절되는 유전자 발현이 암의 진단, 진행, 치료 및 예후 등에 대해 미치는 영향과 작용기전에 대한 연구를 진행할 예정입니다.
5. 다른 하시고 싶은 이야기들....
먼저 저에게 연구를 시작할 수 있는 기회를 주시고 아낌없는 지원과 가르침을 통해 독립성을 가지는 연구자가 될 수 있도록 지도 해주신 최정혜 교수님께 깊은 감사의 말씀 드립니다. 또한 저의 과학적 호기심과 고민에 대해 항상 열정적으로 지도해주신 이용선 교수님께도 깊은 감사의 말씀 드리고 싶습니다. 쉽지 않은 연구자의 길에서 저를 이끌어주시고 도움주신 여러 교수님들과 선/후배님들께도 감사의 말씀 전합니다. 하나에 빠지면 다른 것을 신경 쓰지 못하는 저에게 항상 옆에서 힘이 되어주고 변함없이 자리를 지켜준 친구들에게도 미안하고 고맙다는 말을 전하고 싶습니다. 마지막으로 무한한 사랑으로 저에게 용기를 주시고 힘이 되어주시는 사랑하는 부모님께 감사의 말씀 드리고 싶습니다.
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