한빛사
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한빛사 인터뷰
한빛사 인터뷰
- 등록2017-11-14
- 조회3,192
Cleveland Clinic, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University
Nat. Med., Published online 09 October 2017 | doi:10.1038/nm.4415
Targeting glioma stem cells through combined BMI1 and EZH2 inhibition
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
교모세포종은 뇌종양 중 일차적으로 발생하는 가장 보편적이고 악성인 종양입니다. 현재 교모세포종의 치료방법으로는 환자의 생존기간을 연장하고 생활의 질을 개선시키기는 하지만 근치는 어렵습니다. 교모세포종의 분자생물학적 병변들은 여러 종류가 알려지고 있지만 분자 타겟팅 치료까지는 응용되지 못하고 있습니다. 이러한 치료상의 어려운점은 교모세포종이 종양간 (intertumoral), 종양내 (intratumoral)에서 고도의 이질성 (heterogeneity)을 보임으로써, 단일 분자신호체계를 타겟으로 하는 기존 치료방법에 반응을 하지 않기 때문으로 사료됩니다. 교모세포종에는 소량의 줄기세포와 유사한 특징을 보이는 종양을 발생시킬 수 있는 뇌종양줄기세포 (종양줄기세포)를 함유하고 있습니다. 이러한 뇌종양줄기세포는 종양 전이, 악성 종양혈관형성, 종양재발, 항암치료 저항성에 대한 주요한 원인세포로 알려지고 있습니다. 종양조직내에서 뇌종양줄기세포는 특정 종양미세환경(즉 혈관주위 혹은 혐기성 환경)에 주로 분포되어 있으며 이러한 특정 미세환경으로 부터 종양줄기세포 특성유지에 유리한 산소, 산성도, 영양소 및 성장인자들을 공급받을 수 있습니다.
대량의 환자교모세포종에 대한 유전자 발현 및 DNA메틸화 분석을 통하여 교모세포종은 CpG 메틸화 아형 (G-CIMP), 비 CpG 메틸화 전신경 아형 (Proneural), 중간엽 아형 (Mesenchymal), 고전 아형 (Classic)으로 구분할 수 있었지만, 최근 단세포 전사자 분석결과에서 단일 교모종환자의 종양에 여러 종류의 아형들이 함께 포함하고 있는 것으로 밝혀짐으로써 아형에 근거한 분자진단 및 아형을 타겟으로하는 치료에 어려움이 있을 것으로 제시되고 있습니다. 이러한 선행연구들에 근거하여 저와 저희 연구팀은 단일 교모세포종 환자 종양조직의 교모세포종 아형들이 다양한 뇌종양줄기세포로 부터 기인했을 것으로 판단하고 다양한 아형 뇌종양줄기세포들이 종양조직내 서로 다른 미세환경에 분포되었을 것으로 추정했습니다. 실제 MRI이미지에 근거한 단일 교모세종 환자의 조직샘플에서 저희 연구팀은 종양혈관 주위에 전신경 아형 (Proneural), 혐기성 환경에 중간엽 아형 (Mesenchymal)이 분포되었음을 관측했고, 이러한 서로 다른 환경에서의 아형 종양줄기세포 특성유지가 PRC2 (EZH2)와 PRC1 (BMI1)에 의하여 조절 받고 있음을 증명했으며, EZH2와 BMI1 억제제의 복합치료가 고도의 이질성 교모세포종에 효과적인 것을 검증했습니다. 이러한 결과는 에피제노믹 조절인자들을 타겟으로하는 복합억제가 고도의 이질성 교모세포종치료에 효과적으로 응용될수 있음 제시했습니다. 본 연구를 수행함에 있어서 저 자신에게는 임상, 약학, 생물정보학, 기초연구를 결합하는 새로운 시도라고 볼수 있었으며, 임상연구와 기초연구의 결합이 앞으로 더욱 중요한 연구결과를 도출할 수 있는 방향이라고 사료되었습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
클리브랜드 클리닉은 1400개의 배드를 갖고 있는 산학연을 결부한 종합의료기구로써 2017-2018년 미국병원랭킹에서 2번째를 차지하는 병원입니다. 저는 줄기세포 및 재생의학과의 Jeremy N. Rich교수님 실험실에서 근무했으며, 우리학과에는 이종우, Shi-deng Bao교수님들과 같은 뇌종양 줄기세포 령역의 대가들이 다수 있었으며 정기적인 학술교류를 통하여 뇌종양 줄기세포 영역을 리드하고 있었습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
2000년초에 연구에 입문할때와 현재를 비교하면 눈부신 새로운 기술과 지식의 축적이 하루와 다르게 진보함을 느끼고 있습니다. 저희 초기의 연구는 유전자 혹은 세포의 기능을 연구하고 이러한 흥미로운 기능과 생리현상을 연결시키는 방식으로 연구를 진행했었으나, 현재 우리는 세계의 어떠한 곳에서나 대량의 유전 및 질병데이터를 접할 수 있고, 또한 새로운 기술들로 원하는 생물학적 정보 및 생물학적 모델을 구축할 수 있는 시대에 들어서 있습니다. 이번 기회에 발표한 연구는 이러한 생물학적 정보와 기술들을 질병과 직접연결시킨 계기로 생각되며 저희 기술과 연구가 임상적으로 응용가능한 단계에 곧 들어설 것으로 사료됩니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
미국에서 많은 후배들과 유학생들을 만날 수 있었습니다. 모두들 열심히 하시고 자신의 목표를 갖고 미국 유학을 선택했음을 느낄 수 있었습니다. 허지만 연구를 하는 과정에 자신의 연구방향과 전망에 대하여 고민하고 후회하시는 분들이 종종 있었습니다. 어떠한 연구방향이든 우선 주위 선생님들에게서 자문을 충분히 구하시고 자신의 실정에 결부시켜 앞으로의 진학 및 유학을 준비해야 한다고 생각됩니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
현재 저는 중국 천진종양병원에 근무하게 되었습니다. 천진종양병원은 서울출신 종양학자 김현재(金?宅)교수님이 창립하신 중국 첫번째 종양병원으로써 중국 종양병원의 시조이고, 현재 5000배드를 자랑하는 중국 3번째 규모의 종양병원입니다. 미국에서 연구할때 늘 환자샘플에 대하여 고민을 했는데요, 이곳에서는 기초연구와 임상을 결부시킬 수 있는 최적의 환경이 마련되어 있습니다. 앞으로 중국의 임상자원과 저희 기초연구 우세를 결부시켜 뇌종양환자들에게 도움이 되는 연구를 하려고 합니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
몇일 전에 제11차한중뇌종양학술대회에 참석할 기회가 있었습니다. 대한뇌종양학회의 전임 및 현 임원분들과 허심탄회한 대화와 교류를 할 수 있었습니다. 아시아를 떠난지 근 4년이 되어서 다시 한국에서 오신 선생님들을 만나서 너무 반가웟구요. 한국, 중국 뇌종양분야의 선배님들이 저희 후학들을 위하여 학술교류를 할수 있는 훌륭한 자리를 마련해주어서 감사했습니다. 이러한 기회를 더 만들어야 겠다는 생각에서 한국유학을 다녀오셨던 선배님들과 소통을 해 보았습니다. 모두들 한국유학생뿐만 아니라, 한국,일본에 계시는 훌륭한 연구자들과 학과와 전업을 초월한 동북아세아 젊은 과학자교류회를 만들었으면 좋지 않을가는 더 파격적인 제의를 받았습니다. 미약하지만 저희 한국유학을 하셨던 분들을 위주로 2018년 1월 3일에 우선 소규모 워크샵을 시작해 보려고 합니다. 흥미를 가지시는 분들이 계시면 적극 연락주시기 바랍니다.
교모세포종은 뇌종양 중 일차적으로 발생하는 가장 보편적이고 악성인 종양입니다. 현재 교모세포종의 치료방법으로는 환자의 생존기간을 연장하고 생활의 질을 개선시키기는 하지만 근치는 어렵습니다. 교모세포종의 분자생물학적 병변들은 여러 종류가 알려지고 있지만 분자 타겟팅 치료까지는 응용되지 못하고 있습니다. 이러한 치료상의 어려운점은 교모세포종이 종양간 (intertumoral), 종양내 (intratumoral)에서 고도의 이질성 (heterogeneity)을 보임으로써, 단일 분자신호체계를 타겟으로 하는 기존 치료방법에 반응을 하지 않기 때문으로 사료됩니다. 교모세포종에는 소량의 줄기세포와 유사한 특징을 보이는 종양을 발생시킬 수 있는 뇌종양줄기세포 (종양줄기세포)를 함유하고 있습니다. 이러한 뇌종양줄기세포는 종양 전이, 악성 종양혈관형성, 종양재발, 항암치료 저항성에 대한 주요한 원인세포로 알려지고 있습니다. 종양조직내에서 뇌종양줄기세포는 특정 종양미세환경(즉 혈관주위 혹은 혐기성 환경)에 주로 분포되어 있으며 이러한 특정 미세환경으로 부터 종양줄기세포 특성유지에 유리한 산소, 산성도, 영양소 및 성장인자들을 공급받을 수 있습니다.
대량의 환자교모세포종에 대한 유전자 발현 및 DNA메틸화 분석을 통하여 교모세포종은 CpG 메틸화 아형 (G-CIMP), 비 CpG 메틸화 전신경 아형 (Proneural), 중간엽 아형 (Mesenchymal), 고전 아형 (Classic)으로 구분할 수 있었지만, 최근 단세포 전사자 분석결과에서 단일 교모종환자의 종양에 여러 종류의 아형들이 함께 포함하고 있는 것으로 밝혀짐으로써 아형에 근거한 분자진단 및 아형을 타겟으로하는 치료에 어려움이 있을 것으로 제시되고 있습니다. 이러한 선행연구들에 근거하여 저와 저희 연구팀은 단일 교모세포종 환자 종양조직의 교모세포종 아형들이 다양한 뇌종양줄기세포로 부터 기인했을 것으로 판단하고 다양한 아형 뇌종양줄기세포들이 종양조직내 서로 다른 미세환경에 분포되었을 것으로 추정했습니다. 실제 MRI이미지에 근거한 단일 교모세종 환자의 조직샘플에서 저희 연구팀은 종양혈관 주위에 전신경 아형 (Proneural), 혐기성 환경에 중간엽 아형 (Mesenchymal)이 분포되었음을 관측했고, 이러한 서로 다른 환경에서의 아형 종양줄기세포 특성유지가 PRC2 (EZH2)와 PRC1 (BMI1)에 의하여 조절 받고 있음을 증명했으며, EZH2와 BMI1 억제제의 복합치료가 고도의 이질성 교모세포종에 효과적인 것을 검증했습니다. 이러한 결과는 에피제노믹 조절인자들을 타겟으로하는 복합억제가 고도의 이질성 교모세포종치료에 효과적으로 응용될수 있음 제시했습니다. 본 연구를 수행함에 있어서 저 자신에게는 임상, 약학, 생물정보학, 기초연구를 결합하는 새로운 시도라고 볼수 있었으며, 임상연구와 기초연구의 결합이 앞으로 더욱 중요한 연구결과를 도출할 수 있는 방향이라고 사료되었습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
클리브랜드 클리닉은 1400개의 배드를 갖고 있는 산학연을 결부한 종합의료기구로써 2017-2018년 미국병원랭킹에서 2번째를 차지하는 병원입니다. 저는 줄기세포 및 재생의학과의 Jeremy N. Rich교수님 실험실에서 근무했으며, 우리학과에는 이종우, Shi-deng Bao교수님들과 같은 뇌종양 줄기세포 령역의 대가들이 다수 있었으며 정기적인 학술교류를 통하여 뇌종양 줄기세포 영역을 리드하고 있었습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
2000년초에 연구에 입문할때와 현재를 비교하면 눈부신 새로운 기술과 지식의 축적이 하루와 다르게 진보함을 느끼고 있습니다. 저희 초기의 연구는 유전자 혹은 세포의 기능을 연구하고 이러한 흥미로운 기능과 생리현상을 연결시키는 방식으로 연구를 진행했었으나, 현재 우리는 세계의 어떠한 곳에서나 대량의 유전 및 질병데이터를 접할 수 있고, 또한 새로운 기술들로 원하는 생물학적 정보 및 생물학적 모델을 구축할 수 있는 시대에 들어서 있습니다. 이번 기회에 발표한 연구는 이러한 생물학적 정보와 기술들을 질병과 직접연결시킨 계기로 생각되며 저희 기술과 연구가 임상적으로 응용가능한 단계에 곧 들어설 것으로 사료됩니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
미국에서 많은 후배들과 유학생들을 만날 수 있었습니다. 모두들 열심히 하시고 자신의 목표를 갖고 미국 유학을 선택했음을 느낄 수 있었습니다. 허지만 연구를 하는 과정에 자신의 연구방향과 전망에 대하여 고민하고 후회하시는 분들이 종종 있었습니다. 어떠한 연구방향이든 우선 주위 선생님들에게서 자문을 충분히 구하시고 자신의 실정에 결부시켜 앞으로의 진학 및 유학을 준비해야 한다고 생각됩니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
현재 저는 중국 천진종양병원에 근무하게 되었습니다. 천진종양병원은 서울출신 종양학자 김현재(金?宅)교수님이 창립하신 중국 첫번째 종양병원으로써 중국 종양병원의 시조이고, 현재 5000배드를 자랑하는 중국 3번째 규모의 종양병원입니다. 미국에서 연구할때 늘 환자샘플에 대하여 고민을 했는데요, 이곳에서는 기초연구와 임상을 결부시킬 수 있는 최적의 환경이 마련되어 있습니다. 앞으로 중국의 임상자원과 저희 기초연구 우세를 결부시켜 뇌종양환자들에게 도움이 되는 연구를 하려고 합니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
몇일 전에 제11차한중뇌종양학술대회에 참석할 기회가 있었습니다. 대한뇌종양학회의 전임 및 현 임원분들과 허심탄회한 대화와 교류를 할 수 있었습니다. 아시아를 떠난지 근 4년이 되어서 다시 한국에서 오신 선생님들을 만나서 너무 반가웟구요. 한국, 중국 뇌종양분야의 선배님들이 저희 후학들을 위하여 학술교류를 할수 있는 훌륭한 자리를 마련해주어서 감사했습니다. 이러한 기회를 더 만들어야 겠다는 생각에서 한국유학을 다녀오셨던 선배님들과 소통을 해 보았습니다. 모두들 한국유학생뿐만 아니라, 한국,일본에 계시는 훌륭한 연구자들과 학과와 전업을 초월한 동북아세아 젊은 과학자교류회를 만들었으면 좋지 않을가는 더 파격적인 제의를 받았습니다. 미약하지만 저희 한국유학을 하셨던 분들을 위주로 2018년 1월 3일에 우선 소규모 워크샵을 시작해 보려고 합니다. 흥미를 가지시는 분들이 계시면 적극 연락주시기 바랍니다.
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