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한빛사 인터뷰
한빛사 인터뷰
- 등록2016-05-03
- 조회6,448
Nat. Commun., Published 25 April 2016, 7, Article number: 11386 | doi:10.1038/ncomms11386
The HSP70 co-chaperone DNAJC14 targets misfolded pendrin for unconventional protein secretion
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
생명체는 생명 유지와 각 장기의 고유 기능을 수행하기 위하여 끊임없이 세포 내외로 물질을 이동시킵니다. 우리 몸을 구성하는 여러 종류의 세포 중에서도 특히 외부와의 경계면에 존재하는 상피세포의 세포막에서 이루어지는 물질 수송은 각 장기의 적절한 기능을 수행하고, 세균 등의 공격인자로부터의 방어를 위하여 분비하는 전해액을 생성하기 때문에 중요합니다. 특히, 전해액 분비가 비정상적으로 저해되거나 증가할 경우 여러 인체질환이 발생하게 되는데 대표적인 예로는 선천성 난청(내이 상피세포), 낭포성 섬유증, 기관지 확장증(호흡계 상피세포), 만성췌장염(소화계 상피세포), 불임(비뇨생식계 상피세포), 고혈압(신장 상피세포) 등이 있습니다. 따라서 세포막을 통한 물질 이동을 연구하는 것은 생명 현상을 이해하는데 있어서 기본적인 사항이며 물질이동의 조절기전을 규명하는 것은 여러 분야에 응용될 수 있는 큰 가치를 지니고 있습니다.
이번 연구 주제였던 펜드린(Pendrin, SLC26A4)이라는 단백은 내이(inner ear)와 갑상선, 신장의 세포막에 존재하여 염소와 탄산 이온과 같은 음이온을 수송합니다. 만일 펜드린 유전자에 돌연변이가 발생하게 되면 펜드레드 증후군(Pendred syndrome)을 비롯한 각종 유전 질환이 유발됩니다. 그 중에서도 특히, 723번째 Histidine이 Arginine으로 바뀌는 펜드린 돌연변이(H723R-pendrin)는 우리 나라를 포함한 동아시아 지역의 선천성 난청을 유발하는 가장 흔반 돌연변이로 알려져 있습니다. 이 돌연변이로 인하여 펜드린 단백은 정상적인 3차 단백 구조를 형성하지 못하여 소포체(endoplasmic reticulum, ER)에서 분해되고 결국 세포막으로 이동하지 못하여 질병을 유발합니다.
본 연구에서는 소포체에서 분해되는 돌연변이 펜드린을 세포막으로 회복시킬 수 있는 새로운 이동 경로(Golgi체를 우회하여 소포체에서 세포막으로 이동하는 비전형적 이동 경로)가 존재함을 발견하였으며 이러한 이동 경로에 Hsc70과 DNAJC14라는 단백이 중요하게 관여함을 전기생리/분자생물학적인 실험 기법으로 규명하였습니다. 만일 이러한 비전형적 수송 경로를 선택적으로 활성화시키고, 돌연변이 펜드린의 세포막 발현 시간을 연장시키는 약물을 개발한다면 선천성 난청을 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 접근법이 될 것입니다. 또한, 돌연변이 펜드린과 유사하게 단백 폴딩 이상으로 인해서 질병이 유발되는 다른 유전 질환들에 대해서도 적용 가능한 연구 및 치료 접근법을 제시하였다는 점에서 이번 논문의 의의가 있다고 생각합니다.
[논문 모식도] 정상 펜드린은 ER에서 합성되어 Golgi를 거쳐 세포막으로 이동되지만 돌연변이 펜드린은 ER에서 단백 품질 검사에 의해서 분해됨. 하지만 ER-stress 또는 ER-to-Golgi 봉쇄 조건에서, 돌연변이 펜드린은 Hsc70과 DNAJC14의 도움을 받아 Golgi를 거치지 않는 '비전형적 수송 경로'를 통하여 세포막으로 이동하여 기능할 수 있음.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
저는 현재 연세대학교 의과대학 약리학 교실 이민구 교수님 실험실에서 박사과정 7학기에 재학 중입니다. 저희 연구실은 상피세포에서 일어나는 '세포막 수송 기전'을 규명한다는 큰 주제 아래, '세포내 비전형적 단백이동 경로의 규명과 단백 폴딩장애 극복에 대한 연구', '세포막 음이온 수송기전의 규명과 음이온 분비장애 질환에 대한 치료 작용점 발굴', '단백 복합체에 의한 세포막 물질수송 조절기전 규명' 등의 구체적인 세부 목표를 가지고 활발하게 연구 활동을 하고 있습니다. 지도교수님이신 이민구 교수님은 상피세포 수송체 분야의 세계적인 권위자이시며 이온 수송체 관련 질환 연구에 있어서 분자생물학 및 전기생리학 연구 방법에 대한 많은 노하우를 가지고 있습니다. 또한, 연구실이 위치하여 있는 '에비슨 의생명 연구센터'는 다양한 실험 활동을 하기에 최상의 설비를 갖추고 있습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
연구는 가설을 세우고, 일련의 실험들을 통해서 가설의 타당성을 입증하는 과정이 반복되는 활동이라고 생각합니다. 그래서 실험 결과가 예상대로 나오지 않았을 때, 실험 조건이 잘못된 것인지 아니면 가설이 잘못된 것인지를 분별하는 것이 참 어려운 것 같습니다. 이러한 이유로 많은 실패를 경험하게 되지만 오히려 이러한 경험들을 통해서 더욱 논리적이고 타당한 가설과 실험 계획을 세우는 훈련이 되었다고 생각합니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
많은 사람들이 연구하는 cancer와 같은 주제들과 비교해 본다면, 이온 수송체 연구(Channelopathy)는 다소 낯설고 생소한 분야일 수 있습니다. 하지만 최근 10년 사이에 ion channel과 관련한 최정상급 논문들이 계속해서 증가하고 있고, 이러한 추세는 앞으로도 지속될 것이라고 생각됩니다. 특히, 상피세포와 관련한 여러 질환들(호흡기 질환, 소화기 질환, 난청, 신경질환 등)에 대한 연구에 관심이 있으시다면 진학하기에 유망한 분야라고 말씀드리고 싶습니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
제가 주로 실험하고 있는 연구 주제는 '비전형적 세포막 수송'입니다. 이번 논문은 돌연변이 펜드린의 비전형적 세포막 수송에 대한 내용이었고, 조만간 출판될 다른 논문 역시 돌연변이 단백의 비전형적 세포막 수송 기전에 대한 연구 결과를 담고 있습니다. 남은 학위 기간 동안, 이러한 비전형적 세포막 수송의 기전을 보다 깊이 있게 규명하는 연구를 지속할 계획입니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
감사해야할 분들이 참 많다는 것을 느낍니다. 여기까지 저를 인도해 주신 하나님께 먼저 감사와 영광을 돌립니다. 사랑하는 부모님과 동생 지곤이, 때마다 양질의 조언으로 연구자로서의 본을 보여주시는 이민구 지도교수님, 저에게 이런 좋은 연구 기회를 주신 정진세 박사님을 비롯한 연구실 식구들, 대학 생활에 큰 버팀목이 되어 주신 관정 교육 재단, 김주영 교수님, 지헌영 교수님을 비롯한 약리학 교실 교수님들께 모두 감사의 말씀을 전합니다.
생명체는 생명 유지와 각 장기의 고유 기능을 수행하기 위하여 끊임없이 세포 내외로 물질을 이동시킵니다. 우리 몸을 구성하는 여러 종류의 세포 중에서도 특히 외부와의 경계면에 존재하는 상피세포의 세포막에서 이루어지는 물질 수송은 각 장기의 적절한 기능을 수행하고, 세균 등의 공격인자로부터의 방어를 위하여 분비하는 전해액을 생성하기 때문에 중요합니다. 특히, 전해액 분비가 비정상적으로 저해되거나 증가할 경우 여러 인체질환이 발생하게 되는데 대표적인 예로는 선천성 난청(내이 상피세포), 낭포성 섬유증, 기관지 확장증(호흡계 상피세포), 만성췌장염(소화계 상피세포), 불임(비뇨생식계 상피세포), 고혈압(신장 상피세포) 등이 있습니다. 따라서 세포막을 통한 물질 이동을 연구하는 것은 생명 현상을 이해하는데 있어서 기본적인 사항이며 물질이동의 조절기전을 규명하는 것은 여러 분야에 응용될 수 있는 큰 가치를 지니고 있습니다.
이번 연구 주제였던 펜드린(Pendrin, SLC26A4)이라는 단백은 내이(inner ear)와 갑상선, 신장의 세포막에 존재하여 염소와 탄산 이온과 같은 음이온을 수송합니다. 만일 펜드린 유전자에 돌연변이가 발생하게 되면 펜드레드 증후군(Pendred syndrome)을 비롯한 각종 유전 질환이 유발됩니다. 그 중에서도 특히, 723번째 Histidine이 Arginine으로 바뀌는 펜드린 돌연변이(H723R-pendrin)는 우리 나라를 포함한 동아시아 지역의 선천성 난청을 유발하는 가장 흔반 돌연변이로 알려져 있습니다. 이 돌연변이로 인하여 펜드린 단백은 정상적인 3차 단백 구조를 형성하지 못하여 소포체(endoplasmic reticulum, ER)에서 분해되고 결국 세포막으로 이동하지 못하여 질병을 유발합니다.
본 연구에서는 소포체에서 분해되는 돌연변이 펜드린을 세포막으로 회복시킬 수 있는 새로운 이동 경로(Golgi체를 우회하여 소포체에서 세포막으로 이동하는 비전형적 이동 경로)가 존재함을 발견하였으며 이러한 이동 경로에 Hsc70과 DNAJC14라는 단백이 중요하게 관여함을 전기생리/분자생물학적인 실험 기법으로 규명하였습니다. 만일 이러한 비전형적 수송 경로를 선택적으로 활성화시키고, 돌연변이 펜드린의 세포막 발현 시간을 연장시키는 약물을 개발한다면 선천성 난청을 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 접근법이 될 것입니다. 또한, 돌연변이 펜드린과 유사하게 단백 폴딩 이상으로 인해서 질병이 유발되는 다른 유전 질환들에 대해서도 적용 가능한 연구 및 치료 접근법을 제시하였다는 점에서 이번 논문의 의의가 있다고 생각합니다.
[논문 모식도] 정상 펜드린은 ER에서 합성되어 Golgi를 거쳐 세포막으로 이동되지만 돌연변이 펜드린은 ER에서 단백 품질 검사에 의해서 분해됨. 하지만 ER-stress 또는 ER-to-Golgi 봉쇄 조건에서, 돌연변이 펜드린은 Hsc70과 DNAJC14의 도움을 받아 Golgi를 거치지 않는 '비전형적 수송 경로'를 통하여 세포막으로 이동하여 기능할 수 있음.2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
저는 현재 연세대학교 의과대학 약리학 교실 이민구 교수님 실험실에서 박사과정 7학기에 재학 중입니다. 저희 연구실은 상피세포에서 일어나는 '세포막 수송 기전'을 규명한다는 큰 주제 아래, '세포내 비전형적 단백이동 경로의 규명과 단백 폴딩장애 극복에 대한 연구', '세포막 음이온 수송기전의 규명과 음이온 분비장애 질환에 대한 치료 작용점 발굴', '단백 복합체에 의한 세포막 물질수송 조절기전 규명' 등의 구체적인 세부 목표를 가지고 활발하게 연구 활동을 하고 있습니다. 지도교수님이신 이민구 교수님은 상피세포 수송체 분야의 세계적인 권위자이시며 이온 수송체 관련 질환 연구에 있어서 분자생물학 및 전기생리학 연구 방법에 대한 많은 노하우를 가지고 있습니다. 또한, 연구실이 위치하여 있는 '에비슨 의생명 연구센터'는 다양한 실험 활동을 하기에 최상의 설비를 갖추고 있습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
연구는 가설을 세우고, 일련의 실험들을 통해서 가설의 타당성을 입증하는 과정이 반복되는 활동이라고 생각합니다. 그래서 실험 결과가 예상대로 나오지 않았을 때, 실험 조건이 잘못된 것인지 아니면 가설이 잘못된 것인지를 분별하는 것이 참 어려운 것 같습니다. 이러한 이유로 많은 실패를 경험하게 되지만 오히려 이러한 경험들을 통해서 더욱 논리적이고 타당한 가설과 실험 계획을 세우는 훈련이 되었다고 생각합니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
많은 사람들이 연구하는 cancer와 같은 주제들과 비교해 본다면, 이온 수송체 연구(Channelopathy)는 다소 낯설고 생소한 분야일 수 있습니다. 하지만 최근 10년 사이에 ion channel과 관련한 최정상급 논문들이 계속해서 증가하고 있고, 이러한 추세는 앞으로도 지속될 것이라고 생각됩니다. 특히, 상피세포와 관련한 여러 질환들(호흡기 질환, 소화기 질환, 난청, 신경질환 등)에 대한 연구에 관심이 있으시다면 진학하기에 유망한 분야라고 말씀드리고 싶습니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
제가 주로 실험하고 있는 연구 주제는 '비전형적 세포막 수송'입니다. 이번 논문은 돌연변이 펜드린의 비전형적 세포막 수송에 대한 내용이었고, 조만간 출판될 다른 논문 역시 돌연변이 단백의 비전형적 세포막 수송 기전에 대한 연구 결과를 담고 있습니다. 남은 학위 기간 동안, 이러한 비전형적 세포막 수송의 기전을 보다 깊이 있게 규명하는 연구를 지속할 계획입니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
감사해야할 분들이 참 많다는 것을 느낍니다. 여기까지 저를 인도해 주신 하나님께 먼저 감사와 영광을 돌립니다. 사랑하는 부모님과 동생 지곤이, 때마다 양질의 조언으로 연구자로서의 본을 보여주시는 이민구 지도교수님, 저에게 이런 좋은 연구 기회를 주신 정진세 박사님을 비롯한 연구실 식구들, 대학 생활에 큰 버팀목이 되어 주신 관정 교육 재단, 김주영 교수님, 지헌영 교수님을 비롯한 약리학 교실 교수님들께 모두 감사의 말씀을 전합니다.
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