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한빛사 인터뷰
한빛사 인터뷰
- 등록2015-07-14
- 조회8,500
Hepatology, Accepted manuscript online: 6 JUL 2015, 62:1160-1173 | DOI: 10.1002/hep.27968
Signal transducer and activator of transcription 3-mediated CD133 up-regulation contributes to promotion of hepatocellular carcinoma
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
간암은 전세계적으로 매년 약 7만명을 사망에 이르게 하는 호발암입니다. 간암의 발생은 viral hepatitis, alcoholic liver disease, 그리고 autoimmune hepatitis에 의한 만성염증과 밀접한 연관이 있으며, 그 미세환경은 지속적인 염증의 발생과 간세포의 재생이 빈번하게 일어나고 있습니다. 이러한 미세환경의 지속적인 자극은 유전적/후생학적 유전적 변이의 발생을 유도하고 암줄기세포의 발생을 유도할 수 있습니다. 또한 최근의 연구결과물들은 암의 개시가 이와같은 암줄기세포로부터 기인하여 종양의 증식, 전이, 재발, 항암제/방사선 치료에 대한 내성획득 등을 유도할 수 있음을 시사하고 있습니다. 그러나 기존의 연구들에서 암줄기세포 표지인자는 양성 또는 음성 세포군으로 나누어 세포군을 분석하는데 집중되어 있어서 많은 논란과 반대결과들에 부딪히곤 하였습니다.
본 논문에서는 암줄기세포 표지인자로 잘 알려진 CD133의 발현이 암미세환경의 cytokines 및 hypoxic condition에 의해 활성화된 STAT3 전사인자에 의해 조절될 수 있으며, CD133은 단순히 마커유전자로서가 아닌 세포막단백질 중 하나로써 kinetochore의 microtubule dynamics를 조절하거나 centrosome에 분포하여 mitotic progression에 관여하는 8개의 유전자들을(TACC1, ACF7, CKAP5, SKAP2, CLASP1, CLASP2, TRIP-Br2, 그리고 MAP4K4) 조절하고 암세포의 증식에 직접적으로 관여함을 규명하였습니다. 또한 multiple kinase inhibitor로써 'hand-foot skin reaction, 설사, 위장관 장애' 등의 부작용으로 인해 임상적으로 탁월한 암증식 억제효과에도 불구하고 제한적으로 사용되고 있던 경구투여제 sorafenib을 sub-nanomolar concentration으로 처리하거나 STAT3 signaling inhibitor인 nifuroxazide를 처리하였을 때, 'STAT3-mediate CD133 expression과 간암세포 증식'에 대해 탁월한 억제효과가 있음을 보여줌으로써 범용적으로 사용되고 있는 기존의 간암치료방법과 함께 combinational therapy 중 하나로 고려해 볼 수 있음을 제시하였습니다. 차후, 간암의 발생, 증식, 전이, 재발, 항암제/방사선 치료내성 등과 연관있는 유전자들의 기능분석 및 치료제의 개발은 궁극적으로 환자의 5-year survivial rate을 높여 긍적적인 예후를 기대할 수 있는 도움을 줄 수 있을 것이라고 사료됩니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
이 논문이 시작부터 발표되기까지 벌써 많은 시간이 흘러버렸습니다. 마치 장롱 깊은 곳에 놓아두었던 색이 노랗게 바랜 일기장을 꺼내보는 듯한 느낌을 받게 되는데, 본 논문이 빛을 보기까지 많은 우여곡절이 있었고 마치 이물질과도 같았던 응어리진 잔기억들이 주마등처럼 머리속을 스쳐지나 갑니다. 저는 기초연구자로써 조금 특이한 이력을 가지고 있습니다. 한가지에 집중하기에 어렵기도 했지만, 학부는 유전공학을 전공하였고, 석사는 치과대학 노상호 교수님 연구실에서 체세포 핵이식, 단성생식, 줄기세포 확립 및 분화연구를 수행하였는데 이 과정에서 암줄기세포에 대한 가설 및 논문들을 접하게 되면서 커다란 흥미를 느끼게 되었습니다. 이후 암세포에서 STATs signals을 분석하는 의과대학 예상규 교수님 연구실에서 STAT3에 의한 암줄기세포 마커유전자 중의 하나인 CD133의 발현메커니즘을 연구하기 시작하였고, 당시 암줄기세포에 대한 이론이 가설 정도로 받아지고 있었는데 박사과정에 입문해서야 비로소 RT-PCR 및 WB을 처음해보면서 우여곡절이 참 많았던 것 같습니다. 때마침 전문연구요원으로써 국가로부터 병역혜택을 받고 있던 터라 최근 면역치료용 항체로써 임상2~3상 시험중인 anti-PD-1의 target인 PD-1에 대한 ligand(PD-L1)를 세계 최초로 규명한 일본 Okazaki Taku 교수 연구실에서 '일본도쿄생화학 연구재단(TBRF, Tokyo Biochemistry Research Foundation)'의 장학혜택을 받으며 T-cell tolerance, anergy, 자가면역질환, 항체제작기술 등을 배우는 기회를 얻을 수 있었습니다. 각각의 연구기관에서 취득한 경험과 배움이 의과대학에 다시 연구교수로 합류하면서 본 논문이 최종적으로 정리가 된 것 같습니다. 지나고 보니 인생에 있어서 매우 짧은 시간이겠지만, 다양한 분야를 경험하고 실질적으로 체득함으로써 각 분야의 know-how와 needs를 습득하였기에, 앞으로를 위한 값진 시간이었음은 틀림없는 것 같습니다. 이번 기회를 통하여 세분의 지도교수님들께 감사인사를 올립니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
기초연구를 하면서 아직까지 자부심이라던가 진심어린 보람을 느끼지 못한 것 같습니다. 배우고 연구하는 동안 "이것들이 환자에게 실질적인 도움이 될 수 있을까?"라는 의문이 더 컸었고, M.D.가 아닌 Ph.D.가 의대에서 기초연구를 수행함에 대한 비오 또는 부족한 지원등을 직간접적으로 느꼈던 것 같습니다. 하지만 기초학문이라는 것이 많은 연구자들의 결과들이 누적되고 하나로 합쳐져야 비로소 환자에게 도움이 되는 생산물이 될 수 있다는 것을 많은 연구자들은 알고 있을 것입니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
공자가 말하길..
청년기에는 혈기가 차오를 때이므로 욕망을 다스리고,
장년에는 혈기가 가득할 때이므로 싸움을 경계하고,
노년에는 혈기가 쇠퇴할 때이므로 탐욕을 주의하라.
좁은 실험실 안에서 연일 쏟아지는 논문들에 조급해하며 스트레스에 사로잡히다보면, 큰 그림과 본질을 보지 못하고 힘들어할 때가 있습니다. 결국 시간이 지나면 아쉬움과 후회가 남게되니 자신과 주변을 돌아볼 줄 알고 배려할 줄 안다면, 어떠한 포지션에서 어떠한 일을 하던 즐겁게 즐길 수 있을 것입니다. "우리가 열심히 노력하였고 열정을 받쳐 몰입하였다면, 그 사람에게서는 은은한 향기가 나고, 누군가는 그것을 알아볼 수 있다"고 합니다. 현재를 열심히 즐기고 있다면, 미래는 열려있다고 생각합니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
2013년 12월 "Lemonex Inc."라는 나노바이오 융합기술 기반의 법인기업을 서울대학교 자연과학대학 화학부 민달희 교수님과 공동설립하였습니다. 서울대 화학부 교수님들의 많은 도움하에 기업부설연구소인 '나노바이오 융합기술연구소(Institute of Nanobio Convergence Technology)'를 설치하여 기업부설연구소 인증(KOITA), 벤처기업 인증을 받았고, 현재 pI로써 중기청으로부터 2개의 정출연 과제에 선정되어 연구용 시약, 진단키트, 바이오센서, 가스오염물질 여과필터 등의 연구개발에 매진하고 있습니다.
또한 '유전자 증폭과정 없이 형광으로 감염여부를 1시간 내에 진단할 수 있는 기반기술'을 바탕으로 감염성 질환, 암, 면역질환 등의 진단키트/진단서비스 개발을 진행 중에 있으며, 내년 상반기 시제품화를 추진하고 있습니다. 이를 위해 기관투자자들과 미팅/기술소개 등을 진행하고 있으며 좋은 결실로 이어지길 고대하고 있습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
많은 분들의 도움과 가르침으로 얻은 지식과 경험들을 바탕으로 앞으로는 실질적으로 누군가에게 도움이 될 수 있는 기술 또는 제품을 생산하고 보람을 느끼며 사회에 이바지하고 싶습니다. 이자리를 빌어 어려운 길을 선택한 것 같다며 안타까워 하시는 부모님.. 안심하시고 지켜봐 주시고요. 마지막으로 항상 웃는 얼굴로 바라봐주고, 때로는 심도있는 논의로 연구개발에 함께 하고, 든든한 사업 파트너이자 뛰어난 과학자인 민달희 교수께 감사함을 전합니다.
간암은 전세계적으로 매년 약 7만명을 사망에 이르게 하는 호발암입니다. 간암의 발생은 viral hepatitis, alcoholic liver disease, 그리고 autoimmune hepatitis에 의한 만성염증과 밀접한 연관이 있으며, 그 미세환경은 지속적인 염증의 발생과 간세포의 재생이 빈번하게 일어나고 있습니다. 이러한 미세환경의 지속적인 자극은 유전적/후생학적 유전적 변이의 발생을 유도하고 암줄기세포의 발생을 유도할 수 있습니다. 또한 최근의 연구결과물들은 암의 개시가 이와같은 암줄기세포로부터 기인하여 종양의 증식, 전이, 재발, 항암제/방사선 치료에 대한 내성획득 등을 유도할 수 있음을 시사하고 있습니다. 그러나 기존의 연구들에서 암줄기세포 표지인자는 양성 또는 음성 세포군으로 나누어 세포군을 분석하는데 집중되어 있어서 많은 논란과 반대결과들에 부딪히곤 하였습니다.
본 논문에서는 암줄기세포 표지인자로 잘 알려진 CD133의 발현이 암미세환경의 cytokines 및 hypoxic condition에 의해 활성화된 STAT3 전사인자에 의해 조절될 수 있으며, CD133은 단순히 마커유전자로서가 아닌 세포막단백질 중 하나로써 kinetochore의 microtubule dynamics를 조절하거나 centrosome에 분포하여 mitotic progression에 관여하는 8개의 유전자들을(TACC1, ACF7, CKAP5, SKAP2, CLASP1, CLASP2, TRIP-Br2, 그리고 MAP4K4) 조절하고 암세포의 증식에 직접적으로 관여함을 규명하였습니다. 또한 multiple kinase inhibitor로써 'hand-foot skin reaction, 설사, 위장관 장애' 등의 부작용으로 인해 임상적으로 탁월한 암증식 억제효과에도 불구하고 제한적으로 사용되고 있던 경구투여제 sorafenib을 sub-nanomolar concentration으로 처리하거나 STAT3 signaling inhibitor인 nifuroxazide를 처리하였을 때, 'STAT3-mediate CD133 expression과 간암세포 증식'에 대해 탁월한 억제효과가 있음을 보여줌으로써 범용적으로 사용되고 있는 기존의 간암치료방법과 함께 combinational therapy 중 하나로 고려해 볼 수 있음을 제시하였습니다. 차후, 간암의 발생, 증식, 전이, 재발, 항암제/방사선 치료내성 등과 연관있는 유전자들의 기능분석 및 치료제의 개발은 궁극적으로 환자의 5-year survivial rate을 높여 긍적적인 예후를 기대할 수 있는 도움을 줄 수 있을 것이라고 사료됩니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
이 논문이 시작부터 발표되기까지 벌써 많은 시간이 흘러버렸습니다. 마치 장롱 깊은 곳에 놓아두었던 색이 노랗게 바랜 일기장을 꺼내보는 듯한 느낌을 받게 되는데, 본 논문이 빛을 보기까지 많은 우여곡절이 있었고 마치 이물질과도 같았던 응어리진 잔기억들이 주마등처럼 머리속을 스쳐지나 갑니다. 저는 기초연구자로써 조금 특이한 이력을 가지고 있습니다. 한가지에 집중하기에 어렵기도 했지만, 학부는 유전공학을 전공하였고, 석사는 치과대학 노상호 교수님 연구실에서 체세포 핵이식, 단성생식, 줄기세포 확립 및 분화연구를 수행하였는데 이 과정에서 암줄기세포에 대한 가설 및 논문들을 접하게 되면서 커다란 흥미를 느끼게 되었습니다. 이후 암세포에서 STATs signals을 분석하는 의과대학 예상규 교수님 연구실에서 STAT3에 의한 암줄기세포 마커유전자 중의 하나인 CD133의 발현메커니즘을 연구하기 시작하였고, 당시 암줄기세포에 대한 이론이 가설 정도로 받아지고 있었는데 박사과정에 입문해서야 비로소 RT-PCR 및 WB을 처음해보면서 우여곡절이 참 많았던 것 같습니다. 때마침 전문연구요원으로써 국가로부터 병역혜택을 받고 있던 터라 최근 면역치료용 항체로써 임상2~3상 시험중인 anti-PD-1의 target인 PD-1에 대한 ligand(PD-L1)를 세계 최초로 규명한 일본 Okazaki Taku 교수 연구실에서 '일본도쿄생화학 연구재단(TBRF, Tokyo Biochemistry Research Foundation)'의 장학혜택을 받으며 T-cell tolerance, anergy, 자가면역질환, 항체제작기술 등을 배우는 기회를 얻을 수 있었습니다. 각각의 연구기관에서 취득한 경험과 배움이 의과대학에 다시 연구교수로 합류하면서 본 논문이 최종적으로 정리가 된 것 같습니다. 지나고 보니 인생에 있어서 매우 짧은 시간이겠지만, 다양한 분야를 경험하고 실질적으로 체득함으로써 각 분야의 know-how와 needs를 습득하였기에, 앞으로를 위한 값진 시간이었음은 틀림없는 것 같습니다. 이번 기회를 통하여 세분의 지도교수님들께 감사인사를 올립니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
기초연구를 하면서 아직까지 자부심이라던가 진심어린 보람을 느끼지 못한 것 같습니다. 배우고 연구하는 동안 "이것들이 환자에게 실질적인 도움이 될 수 있을까?"라는 의문이 더 컸었고, M.D.가 아닌 Ph.D.가 의대에서 기초연구를 수행함에 대한 비오 또는 부족한 지원등을 직간접적으로 느꼈던 것 같습니다. 하지만 기초학문이라는 것이 많은 연구자들의 결과들이 누적되고 하나로 합쳐져야 비로소 환자에게 도움이 되는 생산물이 될 수 있다는 것을 많은 연구자들은 알고 있을 것입니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
공자가 말하길..
청년기에는 혈기가 차오를 때이므로 욕망을 다스리고,
장년에는 혈기가 가득할 때이므로 싸움을 경계하고,
노년에는 혈기가 쇠퇴할 때이므로 탐욕을 주의하라.
좁은 실험실 안에서 연일 쏟아지는 논문들에 조급해하며 스트레스에 사로잡히다보면, 큰 그림과 본질을 보지 못하고 힘들어할 때가 있습니다. 결국 시간이 지나면 아쉬움과 후회가 남게되니 자신과 주변을 돌아볼 줄 알고 배려할 줄 안다면, 어떠한 포지션에서 어떠한 일을 하던 즐겁게 즐길 수 있을 것입니다. "우리가 열심히 노력하였고 열정을 받쳐 몰입하였다면, 그 사람에게서는 은은한 향기가 나고, 누군가는 그것을 알아볼 수 있다"고 합니다. 현재를 열심히 즐기고 있다면, 미래는 열려있다고 생각합니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
2013년 12월 "Lemonex Inc."라는 나노바이오 융합기술 기반의 법인기업을 서울대학교 자연과학대학 화학부 민달희 교수님과 공동설립하였습니다. 서울대 화학부 교수님들의 많은 도움하에 기업부설연구소인 '나노바이오 융합기술연구소(Institute of Nanobio Convergence Technology)'를 설치하여 기업부설연구소 인증(KOITA), 벤처기업 인증을 받았고, 현재 pI로써 중기청으로부터 2개의 정출연 과제에 선정되어 연구용 시약, 진단키트, 바이오센서, 가스오염물질 여과필터 등의 연구개발에 매진하고 있습니다.
또한 '유전자 증폭과정 없이 형광으로 감염여부를 1시간 내에 진단할 수 있는 기반기술'을 바탕으로 감염성 질환, 암, 면역질환 등의 진단키트/진단서비스 개발을 진행 중에 있으며, 내년 상반기 시제품화를 추진하고 있습니다. 이를 위해 기관투자자들과 미팅/기술소개 등을 진행하고 있으며 좋은 결실로 이어지길 고대하고 있습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
많은 분들의 도움과 가르침으로 얻은 지식과 경험들을 바탕으로 앞으로는 실질적으로 누군가에게 도움이 될 수 있는 기술 또는 제품을 생산하고 보람을 느끼며 사회에 이바지하고 싶습니다. 이자리를 빌어 어려운 길을 선택한 것 같다며 안타까워 하시는 부모님.. 안심하시고 지켜봐 주시고요. 마지막으로 항상 웃는 얼굴로 바라봐주고, 때로는 심도있는 논의로 연구개발에 함께 하고, 든든한 사업 파트너이자 뛰어난 과학자인 민달희 교수께 감사함을 전합니다.
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