1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

Liver fibrosis/cirrhosis는 다양한 인자들 (cholestasis, virus infection, steatohepatitis, alcohol, drug)에 의해 간세포 손상, 염증반응, 간성상세포 (Hepatic stellate cell, HSC) 의 활성화, 세포외기질 (Extracellular matrix, ECM) 의 축적 등의 일련의 과정을 통해 발생합니다. 많은 연구가 수행되고 있지만, 현재까지 효과적인 단일 치료제는 개발되지 않은 상황이어서 간이식이 유일한 근본적 치료방법입니다. 그래서 여전히 많은 연구가 필요한 분야라고 생각합니다. Liver fibrosis의 병리기전에서 Hepatologist들이 관심을 가지고 연구하는 영역은 크게 염증반응 단계와 HSC 활성화 단계입니다. 본 연구에서는 주로 염증반응 단계에서 Toll-like receptor 7 과 type I IFN signaling의 기능을 밝히고자 했습니다.

저희가 주목했던 중요한 사실은 두 가지가 있었습니다. 첫번째는 liver fibrosis 과정에서 intestinal bacteria 와 host cell 유래의 single strand RNA가 간에서 증가된다는 것이었고, 둘째는 간염환자에게 antiviral therapy로 사용되는 type I IFN이 본연의 목적인 antiviral activity 이외에도 virus에 관련없이 liver fibrosis를 개선시킨다는 사실이었습니다. 하지만 이 효과에 대한 메커니즘은 밝혀져 있지 않은 상황이었습니다.

2000년 초기부터 선천성 면역계 연구에서 대한 가장 흥미로운 결과물이라면 아마도 Toll-like Receptor (TLR) 일 것 입니다. TLR의 특징은 병원체 자체가 아닌 병원체의 특정 구조물 (i.e. bacteria 또는 virus 유래의 LPS, PGN, ssRNA, dsRNA, DNA, flagellin 등등)을 인식함으로서 면역반응을 활성한다는 것입니다. 최근에는 손상된 세포에서 유출되는 RNA 또는 DNA가 TLR을 활성화한다는 보고가 늘고 있습니다.

저희가 연구한 TLR7은 앞서 설명드린 ssRNA의 특이적으로 인식하는 수용체입니다. TLR7 signaling은 특이적으로 type I IFN 생산을 유도하는 것으로 보고되어져 왔습니다. 본 연구에서는 TLR7과 type I IFN receptor knock out mouse를 이용하여 각각 target들의 기능을 밝혔습니다. 흥미로운 사실은 본 연구에서 주목한 두가지 cytokine인 type I IFN과 IL-1 receptor antagonist (IL-1ra) 의 cellular source가 다르다는 사실이었습니다. Type I IFN 의 생산은 특이적으로 Dendritic cell에서 이루졌으며, 이 cytokine에 Kupffer cell이 반응하여 강력한 항섬유화 기능을 가진 IL-1ra를 생산한다는 사실이었습니다. 다른 일반적인 TLR과는 다르게 TLR7은 type I IFN-IL-1ra axis를 통하여 항섬유화 기능을 한다는 결론을 얻게 되었습니다. 그리고 앞서 주목했던 두가지 사실에서, type I IFN therapy의 항섬유화 기능은 Kupffer cell 유래의 IL-1ra 증가에 의해 나타나는 것으로 유추할 수 있었습니다.

연구과정에서 첫번째 어려움은 가설과 다른 방향의 결과였습니다. 물론 항상 가설이 맞을 수는 없지만, 상당히 당황했던 것은 사실이었습니다. 하지만, 많은 반복실험을 통해 같은 결과를 얻었기 때문에 그 방향에 대한 확신을 가질 수 있었으며 끝까지 진행할 수 있었습니다. 두번째 어려움은 이 논문이 accept되기 훨씬 전에 UCSD로 postdoc을 와야해서 processing에 대한 속도를 내기가 쉽지 않았습니다. 이 과정에서 도움을 주신 많은 분들 계셔서 좋은 결실을 낼 수 있었다고 생각합니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

본 프로젝트를 수행했던 곳은 전북대 수의과대학 병리학실로서 임채웅교수님과 김범석 교수님의 지도하에 지속적으로 성장하고 있는 연구실입니다. 저희 연구실은 크게 실험병리 분야와 진단병리 분야로 나뉘어 있습니다. 실험병리분야는 주로 liver fibrosis, steatohepatitis를 포함한 다양한 간 질병의 면역병리기전을 연구하고 있으며, 곰팡이 독소, 담배연기등의 environmental toxicant가 병리기전에 미치는 영향에 관한 연구를 진행하고 있습니다. 질병진단 분야는 전북대 동물질병진단센터 소속 연구실로서 애완동물, 산업동물 그리고 야생동물의 질병을 진단하고 효과적인 질병치료를 위한 정보를 제공하고 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

본과 4학년때 진로에 대한 고민을 하고 있는 시점에서, 박사과정 지도교수님이신 김범석 교수님이 저희 수의과대학 병리학 교수로 부임하셨습니다. 그때 당시에는 수의학계에서는 활발히 이루어지지 않았던 면역병리를 연구하고 오신 분이셨습니다. 저 개인적으로는 학부시절 가장 좋아했던 과목이 병리학과 면역학이었기 때문에, 교수님의 연구분야가 저에게 흥미를 끌기에는 충분했습니다. 교수님이 안 계셨다면 TLR7, type I IFN, regulatory T cell 과 같은 흥미로운 분야를 하지 못했을 것으로 생각됩니다. 하지만 제가 첫번째 대학원생이었기 때문에 많은 부분에서 고생스러운 부분과 막막함이 많았지만, 교수님께서 잘 지도해주셔서 좋은 결과가 있었다고 생각합니다.

그리고 저희 연구실에서는 대학원 초기 (1~2년)에 동물 부검 및 질병 진단 경험을 많이 쌓을 수 있는 환경이 조성되어 있습니다. 그 당시에는 연구와 질병진단 두가지 일을 해야하기 때문에 많이 힘들었지만, 그러한 경험이 지금 연구하는데 중요한 자산이 되었다고 생각합니다. 다시말해, 병리 전공자는 다른 연구자들에 비해 질병을 바라보는 자세와 시야가 더 넓고 깊다고 생각합니다. 그래서 다른 사람이 보지 못하는 부분을 찾아내는 극적이고 훈훈한 경우도 종종 발생합니다. 현재 미국에서도 이러한 경험은 크게 장점이 되고 있습니다. 특히 현미경을 통한 조직병리를 판독하는 능력은 의과학 연구자에게 매우 중요하며, PI들이 높이 평가하는 능력입니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

저희 연구의 전반적인 특징은 질병에서 특정 target의 기능을 밝히고 다른 target과의 link를 증명하여 pathway를 밝히고, 그 pathway의 therapeutic potential을 제시하는 것이라고 생각합니다. 그렇기 때문에, 항상 머리속에서 나무가지처럼 target과 target의 link를 그려보고 계속 생각의 나무를 키워가는 것을 즐길 줄 아는 분 (저 개인적인 표현으로는 "말랑말랑한 Brain"을 가진 사람ㅋ)이 적성에 맞다고 생각합니다. 그리고 저를 포함한 대부분의 후배들은 초기에 Clinician이 되어 병원을 개원하기 위해 이 학과에 진학한 경우가 대부분입니다. 그만큼 Clinician이 아닌 의과학자로서의 길을 가는 것은 쉽지 않은 결정이며 그 결심을 유지하는 것 또한 쉽지는 않습니다.

연구자로서 가장 어려운 부분은 노력에 대한 보상이 바로 나타나지 않는다는 것일 것입니다. 이 어려움을 이겨낼 수 있는 방법은 자기 스스로 지속적인 동기부여를 할 수 있는 긍정적인 성격이라고 생각합니다. 그것이 현실적인 것이든 이상적인 것이든 희망을 계속 가지고 가는 것이 중요하다고 생각합니다. 연구자체 그리고 과정에서 항상 즐거울 수는 없겠지만, 작은 결과에도 의미를 부여하고 즐거움을 느낄 줄 아는 분이라면 이 분야에 충분히 잘 하실 것이라 믿습니다. 실패에 대해서는 깨끗하게 포기할 줄 아는 지혜도 필요한 것 같습니다.

최근에 중요성이 크게 부각되고 있는 translational research 영역에 가장 필요한 연구자들이 바로 의학을 전공한 분들입니다. 앞서 말했던 것처럼, 현재까지는 소수의 사람들만이 research 영역을 선택하고 있는 상황이지만, 앞으로 이 분야에 흥미를 느끼고 도전하는 후배님들이 늘어나길 희망합니다. 마지막으로, 싱글이신 분들은 유학을 나오기전에 꼭 좋은 배우자를 만나서 결혼하고 오시는 것이 좋을 것 같습니다.ㅋ

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

박사과정동안 주로 liver fibrosis에 관한 연구에 집중을 했었는데, 현재 postdoc 으로서 연구중인 UCSD 의대에서는 liver cancer (Hepatocellular carcinoma, HCC) 와 alcoholic liver disease 에 집중하고 있습니다. HCC는 간 질병 종합선물세트?라고 부를 싶을 정도로 간의 모든 질병 특징들 (apoptosis, proliferation, inflammation, steatosis, fibrosis)을 포함하고 있습니다. 그래서 더욱 어렵고 복잡하지만, 그만큼 흥미로우며 보람도 크다고 생각합니다. 세포 수준에서는..

박사과정 동안은 주로 간내 면역세포 (Dendritic cell, Kupffer cell, regulatory T cell)에 의한 염증반응과 cellular crosstalk에 포커스했었지만, 현재 연구실에서는 간내 가장 많은 population을 차지하는 hepatocyte의 homeostasis (death/survival) 와 세포내 signaling에 초점을 맞추고 있습니다. 질병모델 자체가 장기간 (9개월~1년) 이어서 시간적인 어려움은 있지만, 새해에는 좋은 결과를 낼 수 있을 것으로 기대하고 있습니다^^.

현재 lab에서 수행중인 또 다른 질병 프로젝트는 alcoholic liver disease 입니다. Alcoholism에 의해 발생하는 질병의 증가는 이미 많은 나라에서 대두되고 있는 사회적인 문제입니다. 특히 저희는 alcohol에 의해 발생하는 hepatitis/steatohepatitis를 연구하고 있습니다. 생각보다 연구가 깊이 되어 있지 않은 분야이고 여전히 질병모델 확립에 여전히 어려움도 있지만 연구하면 할수록 흥미롭고, 꼭 필요한 연구라고 생각합니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

주위 너무나 고마운 분들이 많아서, 그분들께 감사함을 전하고 싶습니다.
본 프로젝트는 물론 박사과정동안 흥미로운 연구들을 할 수 있도록 지도해주시고 아낌없이 서포트해주신 김범석 교수님께 가장 먼저 감사함을 전하고 싶습니다. 그리고 학부시절에 병리학이라는 학문의 중요성과 흥미로움을 깨우쳐 주시고, 병리학실로 이끌어주신 임채웅 교수님께 감사함을 전합니다. 또 Revision 과정동안 너무나도 수고해준 박수림 선생님에게 감사함을 표하고 싶고, 실험실 후배들-조아라 선생님, 김종원 선생님, 정한솔 선생님, 윤혜진 선생님, Rafi, Talha 그리고 차장옥 박사님께 감사함을 전합니다.

박사과정 동안 liver fibrosis에 관한 많은 가르침을 주셨고 postdoc 오는 과정에서도 도움과 조언을 아끼지 않으신 정원일 교수님 (카이스트 의과학대학원) 과 백용한 교수님 (성균관대 의대-삼성서울병원) 께 감사함을 전하고 싶습니다.

UCSD 에서 postdoc 생활가운데 많은 조언과 도움을 주시는 박익중 박사님, 박태준 교수님 (아주대 의대), 김인규 교수님 (한림대 의대), 김주연 박사님, 김태신 박사님께도 감사함을 전합니다. 그리고 서로 같은 전공에 같은 분야를 연구하고 있어 (시간 가는 줄 모르고ㅋ) 항상 흥미롭게 디스커션하며 도움을 주는 박진규 선생님께도 감사함을 전합니다.

여기 샌디에고에서 항상 따뜻한 관심과 기도를 해주시는 윌리엄 윤 목자님과 윤홍순 전도사님 그리고 목장 식구들에게도 감사함을 전합니다 (태경아 좋은 소식 축하해!ㅋ).

그리고 항상 저를 믿고 응원&기도해줘서 저에게 가장 큰! 버팀목이 되는 사랑하는 가족들에게 감사한 마음을 전하고 싶습니다 (엄마 아빠 항상 건강하세요^^!!). 우리 꿈나무들-지욱, 승용, 윤희, 윤탁, 하정, 찬, 준영, 승언, 유정이에게도 사랑한다는 말 전하고 싶습니다.