1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

본 논문은 생체시계 (Circadian Clocks)가 어떻게 다양한 환경에서도 24시간의 생체 리듬을 유지할 수 있는지를 수학적 모델링을 통해서 한 연구입니다. 이 논문은 새로운 실험결과를 포함하고 있지는 않습니다. 다만, 기존 실험결과들을 '왜?' 라는 관점과 '어떻게?' 라는 관점으로 보면서 생긴 질문들에 대한 답을 수학적 모델링을 통해서 찾은 논문입니다. 즉, 기존의 많은 실험논문들을 보면서 들었던 질문 "왜 어떤 유전자를 Knockout 하면 생체리듬이 없어지고 다른 유전자들을 Knockout 하면 괜찮을까?" "어떻게 봄여름가을겨울 다양한 환경속에서도 생체시계는 24시간이란 주기를 계속 유지할 수 있을까?" 에 대한 답을 제안하는 논문입니다.

지난 15년 동안 생체시계를 구성하고 있는 다양한 Molecular Feedback loop들이 많은 연구를 통해서 밝혀졌고, Feedback loop 들을 구성하고 있는 각 요소들을 낙아웃하였을 때 생체리듬이 어떻게 변화하는지도 알려졌습니다. 즉, 어떤 유전자를 낙아웃하느냐에 따라 생체리듬의 주기가 길어질 때도 있고, 짧아질 때도 있고, 없어질 때도 있습니다. 하지만, 왜 이런 다양한 변화가 일어나는지에 대한 이해는 많이 부족했습니다. 이번 논문은 수학적 모델링을 통해서 생체시계의 Core Negative Feedback 을 구성하는 Repressor (PER-CRY) 와 Activator (BMAL1-CLOCK/NPAS2) 의 양이 1:1 일 때에만 생체리듬이 일어날 수 있다는 것을 밝혀냈습니다. 그리고, 이 1:1의 원리는 다양한 유전자들의 낙아웃 결과를 이해할 수 있는 Universal 한 이론을 제공해주었습니다. 즉, 다양한 유전자를 낙아웃하였을 때 남아있는 Repressor와 Activator의 양이 1:1를 유지하느냐에 따라 낙아웃 Phenotype들이 결정된다는 사실을 발견하였습니다. 나아가, Core negative feedback loop 외에 존재하는 Additional negative feedback loop이 다양한 변화 (e.g. Mutations or Temperature Change) 에도 Repressor와 Activator의 1:1 비율을 유지하는데 중요한 역할을 하는 것을 발견하였습니다. 즉, Additional negative feedback loop없이는 조그만 변화에도 생체리듬이 쉽게 사라질 수 있음을 보였습니다. 하지만, 이 결과는 Additional negative feedback loop이 생체시계 기능에 중요한 역할을 하지 않는다는 기존 실험 결과 (Liu et al, PLoS Gen (2008)) 와 수학정 모델링 결과 (Becken-wimann et al, Biophysical J. (2005), Tasi et al, Science (2008)) 와는 정반대 되는 것이었습니다. 하지만, 이 논문 리뷰 중에 additional negative feedback loop 이 생체리듬을 유지하는데 중요한 역할을 한다는 새로운 실험결과 (Bugge et al, Nature (2012))가 발표됨으로 저희 논문의 예상을 정당화해주었습니다. 그리고 저희 논문은 새로 실험결과에 대한 메커니즘을 설명해줄 수 있었습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

제가 속한 미시간 대학의 Applied and Interdisciplinary Mathematics Program 은 수학을 통해서 다양한 분야 (생물, 금융, 환경, 물리 등)를 연구하는 프로그램입니다. Biological Mathematics 를 연구하는 교수님으로, Daniel Forger 교수님은 Biological rhythms, Trachette Jackson 교수님은 Tumor growth, Victoria Booth 교수님은 Neuronal networks, Carl Simon 교수님은 Epidemiology 를 연구하고 계십니다. 이처럼 수학을 이용해서 다양한 분야의 생명현상을 활발히 연구하고 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

많은 실험실들과 공동연구를 진행하면서, 수학자와 생물학자들이 상이한 관점을 가지고 있다는 것을 느꼈습니다. 즉, 저에게 중요해 보인 문제가 실험하시는 분들에겐 시시해 보이고, 실험하시는 분들에게 흥미로운 문제들이 저에게는 별로 흥미롭지 않은 경우가 많았습니다. 서로를 이해하는데는 상당한 시간과 대화가 필요했습니다. 하지만, 서로 이해하고 연구를 진행한 결과 훨씬 다채로운 방식으로 실험 결과를 해석하고 의미를 찾을 수 있었고, 무엇보다 기존의 관점으로는 발견하지 못한 새로운 연구문제들을 찾아서 연구할 수 있었습니다. 앞으로도 많은 생물학자들과 같이 공동연구를 하고 싶습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

Biological Mathematics를 공부하기 위해서 가장 중요한 점은 생물학자들의 언어와 그들의 관점을 이해하는 것 같습니다. 이를 위해서는 생물학에 대한 충분한 기초 지식도 있어야 하고 생물학 논문도 많이 읽어야 합니다. 저는 고등학교 이후에 생물학을 공부해 본적이 없었기 때문에 대학원에서 2년간 코스웍을 하면서, 수학과 박사과정 수업 외데도 학부 1학년 기초 생물학 수업부터 대학원 수업까지 들었어야 했기 때문에, 다른 박사 과정 학생들보다 두배나 많은 수업을 들어야해서 많이 고생했었습니다. 혹시 Biological Mathematics 를 전공하고 싶은 후배분들이 계시면 학부 과정동안 수학과 생물학 모두 조금씩이라도 공부를 해오시면 박사 과정동안 좀 더 활발한 연구를 할 수 있을 것 같습니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

이 논문을 쓰면서 개발한 Circadian Clock 모델을 이용해서 많은 실험실과 공동 연구를 하고 있습니다. 예를들면, Human Frontier Science Program의 일환으로 RIKEN BSI 에 있는 Takumi 교수님 실험실과 Manchester Univ. 에 있는 Piggins 교수님 실험실과 함께 생체시계와 조울증의 관계를 연구하고 있고 Pfizer 제약 회사와는 생체 시계를 조절할 수 있는 약에 대한 연구를 같이 하고 있습니다. 내년 박사 과정을 마치기 전에 이 연구들을 마치는 것이 현재 계획입니다.

졸업 후에는 Circadian Clock 외에도 다양한 Biological oscillator (p53 oscillator and cell cycle) 들을 연구하는 것이 목표입니다.


HFSP project meeting with RIKEN BSI group and Univ. of Manchester group.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

이 논문이 탄생하기까지 많은 분들의 도움이 있었습니다. 지도 교수님인 Daniel Forger. 그리고 저의 생물학에 대한 질문에 항상 명쾌한 답을 주시는 플로리다 대학의 이추곤 교수님과 히로시마 대학의 명지환 교수님. 유학에 대한 꿈을 주셨던 서울대학교 정상권 교수님과 권오남 교수님. 마지막으로 항상 제 공부을 묵묵히 뒷바라지 해주는 가족에게 감사의 마음을 전하고 싶습니다.

그리고 제 연구에 관심을 가져주신 한빛사에게 감사의 마음을 전하고 싶습니다.