1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

선천성면역은 숙주가 미생물의 병원균 특이 분자패턴 (Pathogen-associated molecular pattern, PAMP)을 인지하는 germline 인코딩된 패턴인지 수용체(germline-encoded pattern-recognition receptor, PRR)를 발현하여 병원균 침입을 효율적으로 대처하는 최초의 방어체계이다. 이는 숙주와 병원균간의 생존경쟁에 따른 적응과정에서 끊임없이 진화를 계속해왔다. 최근에는 생존에 필수적인 보존적 분자패턴을 인지하는 PRR보다는 병독력인자(virulence factor)를 인지하는 PRR에 대한 중요성과 그 연구가 활발하게 이루어지고 있다. 숙주가 병원성과 비 병원성 세균을 구분하며, 자기(self)와 비자기(nonself)를 구분하여 반응한다는 것이다. 주요 PRR로는 TLR, NLR, C-type lectins, RIG-1 like receptor, PYHIN 등이 있다.

인플라마좀은 NLR(nucleotide-binding domain leucine-rich repeat)-containing gene family를 포함하고 있는 세포 내 거대분자조합단백질로 PAMP와 병원균 유래인자, 병원균에 의해 손상된 숙주에 의해 유도된 위험신호(danger signal)를 감지함으로써 활성화된다. 최근에 이러한 인플라마좀 활성을 유도하는 신호전달과 그 기전에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있으며 대표적인 NLRs로 NLRP, NLRC, NAIP, AIM2등이 있다. 대부분의 사이토카인의 분비과정과 다르게 IL-1β와 IL-18의 활성화는 전사, 번역 후 단백분해에 의해 활성화되어야 분비되는데 이는 인플라마좀의 활성이 이루어져야 가능하다. 지금까지 이러한 인플라마좀 활성에는 두 가지 신호체계가 존재한다고 알려져 있다. 제1 신호는 병원균인자를 인지한 PRR이 활성화되면 세포 내 신호전달에 의해 proIL-1β의 발현이 이루어진다. 제2 신호는 ATP, ROS, Amyloid β와 같은 위험신호나 세균독소, 세균과 바이러스 유래의 RNA와 DNA를 인지한 거대분자조합을 형성하여 caspase-1을 활성화시키고 이에 의해 IL-1β의 활성화가 이루어진다는 것이다.

그 동안 우리의 주요 연구주제는 치주 병원성 구강나선균의 병독성인자를 찾고 규명하는 일이었다. 주요한 구강나선균에서 Treponema pallidum의 Tp92 단백질과 유사한 공통의 항원을 찾고 규명하는 과정에서 이 Tp92 유사단백질들에 의해 IL-1β의 발현이 현저하게 증가하는 것을 관찰하였다. 따라서 먼저 Tp92 유사단백질에 의해 발현이 증가되는 NLR의 구성요소를 찾게 된 것이 이 연구의 시작이었다. 사실 PRR의 경우 어떤 자극에 의해 발현이 증가되어야만 활성화되는 것은 아니지만 병독성인자에 의해 현저하게 NLRP3 발현이 증가되는 것을 관찰하게 되었다. 당시 인플라마좀 연구가 막 시작되는 단계였기 때문에 주요한 review 논문들을 참조하여 실험을 시작하게 되었다. 최근에 발표된 논문에 의하면 인플라마좀 활성의 주요한 요건 중의 하나로서 어떤 병원성인자에 의해 NLR의 발현이 먼저 선행되어야 한다는 연구가 발표된 것을 보면서 감사하게도 우리의 첫 단추가 잘 끼워져서 지금의 좋은 결과를 이루게 되지 않았나 생각한다.

이 연구에서 우리는 인플라마좀의 활성에 있어서 integrin α5β1가 병원성 구강나선균의 Tp92 유사단백질과 구강나선균의 수용체로서 작용함을 제시하였다. 지금까지 연구에서 integrin은 물리적, 화학적 신호전달체계를 통하여 세포 분화, 증식, 이동과 같은 정상적인 세포의 기능뿐만 아닌 만성염증의 발병과 종양발생에도 중요한 역할을 하는 수용체로 알려져 있다. 그러나 인플라마좀 활성에 있어서의 역할은 규명된 바가 없었다. 선행연구에서 병원성 구강나선균의 Tp92 유사단백질들이 상피세포에 부착하고 숙주의 fibronectin에 부착하는 것을 보고 integrin에 접근하게 되었다. 다양한 실험을 통하여 이 단백질이 fibronectin을 경유하여 부착하는 것뿐만이 아니라 직접 integrin α5β1에 부착하여 NLRP3와 proIL-1β를 증가시키고 대식세포에서 ATP방출과 K+ 유출를 강하게 유도하는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 하나의 수용체를 통하여 제 1 신호인 proIL-1β의 발현과 제 2 신호인 ATP와 K+ 유출을 통한 인플라마좀의 활성이 이루어짐을 증명하게 된 것이다. 인플라마좀 활성은 일차적으로는 숙주의 방어기전의 시작이기도 하지만 더 나아가 숙주의 과다한 반응으로 이어져 우리가 연구하는 치주질환과 그 외의 당뇨병, 비만, 류마티스, 심혈관 질환과 같은 만성질환이 심화되는 병인기전으로 알려져 최근에는 이 분야에 대해 폭발적인 연구가 이루어지고 있다. 처음에는 큰 기대를 가지지 않고 스크리닝 또는 호기심 차원에서 시작된 실험이다. 이렇게 나온 결과를 다른 논문의 결과와 비교해 보고 차이점과 유사점에 대해 끊임없는 고찰을 하였다. 이러한 과정을 통하여 얻은 결과는 퍼즐의 빈칸을 채우는 듯한 즐거움을 주었고 스트레스로 느껴지던 reviewer들의 comment는 우리가 생각지 못한 것도 제시해 주었다. 이러한 총체적인 결과로 좋은 논문을 내게 되어서 너무나 기쁘다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

우리 면역학 및 분자미생물 치의학연구실은 주임교수님과 나의 지도교수님 최봉규교수님을 포함하여 네 분의 교수님 밑에 대략 25명의 박사 후 연구원, 대학원생, 연구원으로 구성되어 있다. 일년에 한 두 번은 스키캠프, 등산 등의 MT로 서로간의 친목을 다지고 있으며, 일주일에 한 번 자신의 연구성과에 대해 발표하는 영어로 발표하는 세미나를 진행한다. 좌장의 진행아래 발표자의 발표 후 모든 참석자들이 질문이나 조언하는 방식이다. 무척 신경 쓰이고 스트레스인 것은 분명하지만 졸업하신 분들이나 외국에 박사 후 과정을 나간 분들은 이 세미나가 무척 도움이 되었다는 후문이다. 또 한가지 자랑할 만한 것은 자신이 성과물이 있다면 일년에 한 번씩 외국학회에 참석할 수 있다는 것이다.

 
학생으로서 외국에 나가는 경우가 매우 힘든데 우리에게는 과분한 기회가 제공되는 것이다. 세계학회를 가면 내 분야의 최신 동향을 알 수 있고 새로운 정보를 얻어 내가 하고 있는 일이 얼마나 중요하며 어떤 방향으로 연구를 진행해야 하는지에 알 수 있다. 또 열정적인 과학자들과의 만남은 또 다른 동기부여가 되었던 것 같다. 최봉규교수님 아래 우리가 수행하고 있는 연구주제는 첫째, 치주질환의 병원성 세균의 병독성 인자를 찾아 그 인자의 특성을 규명하고 방어할 수 있는 방법을 찾는 것 둘째, 치주질환의 전신성 질환과의 연관성 규명을 위하여 치주병원균과 그 병독성인자의 동맥경화 발전과 그 억제 방안을 규명하는 것. 셋째, 세균질환의 공통적인 원인이기도 한 biofilm형성에 있어서 세균이 분비하는 이차적인 신호체계(Quorum sensing)가 있는데 그 역할을 밝히는 동시에 형성억제 요인을 찾는 것. 넷째, 치주조직 환경에서 세균감염 시 선천면역이 즉시 발동하지만 적응면역으로의 연결고리에서 T-cell의 분화가 중요한 역할을 하기 때문에 치주감염 면역에서의 Th17 분화를 규명하는 것이 주요한 우리의 연구주제이다. 우리 교수님 밑에는 여자 대학원생뿐인데 후배로서 남자 학우들이 들어오면 좋겠다는 바램이 있어서 관심 있으신 남자 학우들은 연락 주시면 감사하겠다.

3. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

이제까지 내가 연구하면서 느낀 점을 말한다면, 연구는 공부와 실험이 조화를 이루어야 좋은 결과를 얻을 수 있다고 생각한다. 나의 경우 가장 힘들었던 때는 실험이 잘 안될 때였다. 주로 마음이 급하여 준비 없이 실험을 진행하거나 결과가 좋지 않았을 때 똑같은 실험을 반복하여 실험을 하게 될 때였다. 또 새로운 실험을 해야 할 때 열심히 공부만하고 적절한 실험설계를 결정하지 못하는 경우도 있었다. 처음 대학원에 들어와서 실험을 배우고 시작해야 하는, 마냥 실험 시작하기가 두려운, 사랑스러운 후배들에게 해주고 싶은 말은 당연하지만 먼저 "충분히, 넘치게 연구에 대한 기본적인 배경지식을 확립하라!"이다. 또 "연구를 하면서 그 지식을 새롭게 업데이트 하라!"고 말하고 싶다. 어떤 분야든지 지식과 실험 수행능력이 나보다 낫다고 여겨지는 사람에게 질문하고 도움 청하는 것을 두려워하지 말아야 한다. 나이, 학력, 지위가 어떻든지 모르는 것은 부끄러운 것이 아니고 모르면서 가만히 있는 것이 더 부끄럽다고 생각한다. 다음으로 "내가 생각하기에 최선의 실험계획과 방법을 설계하고 우선 시도하라" 이다. 처음 설계한 결과만으로 충분히 연구가 완성될 것 같지만 그런 연구는 없는 것 같다. 우선 작은 결과라도 그 현상을 분석하고 다른 논문에서와 비교해 해석해야 다음 연구의 방향을 잡을 수 있기 때문이다. 지도교수님과 선배연구자뿐 아니라 주변의 연구자들과의 토론과 조언에 항상 귀 기울여야 한다. 내가 기대했던 방향의 결과가 아니라고 실망하여 바로 그 연구를 그만두지 말아야 하는 것도 중요한 것 같다. Negative 결과가 결국 새로운 발견으로 나아가게 되는 촉매가 될 수 있는 것이 과학의 묘미인 것 같으니.

4. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

인플라마좀은 병원균이 가진 어떤 병원성 인자를 인지한 숙주가 방어 기전으로 내인적인 요소 즉 위험신호의 형태로 경고를 주는데 이 경고가 인플라마좀의 활성을 유도함으로 병원성 특이적인 질병으로 발전한다. 연구를 진행하면서 느낀 것은 Alzheimer병의 amyloid β가 그렇듯이 이제까지 밝혀진 어떤 질병과 관련한 생물 표지자(biomarker)들이 이러한 위험신호의 후보가 될 수 있지 않을까 생각하였다. 따라서 치주질환의 환경에서 유도될 수 있는 위험신호를 찾고 그것이 인플라마좀의 활성에 어떠한 역할을 하는지 규명하는 것이 중요할 것 같다. 또한 치주질환은 동맥경화, 당뇨병, 관절염등과 연관성이 높은데 우리의 연구성과는 치주질환과 이러한 전신질환과의 연관성을 밝히는데 새로운 정보를 제공할 수 있을 것이라 생각한다. 지금까지 밝혀진 인플라마좀 관련 NLR은 많으나 활발하게 연구된 것은 우리가 주목한 NLRP3를 비롯하여 NLRC4, AIM2등이 있다. 최근에는 NLRP7과 negative regulatory 역할을 하는 NLRP10과 NLRP12에 대한 연구 성과가 쏟아지고 있다. 아직 알려지지 않은 많은 NLR들 또한 병원성과 항상성(homeostasis)과 관련되어 있을 후보들이라 생각하기 때문에 이와 관련된 연구를 계속하고 싶다.