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National Cancer Institute, NIH
Nat. Chem. Biol., 7, 595–601 (2011) | Published online 17 July 2011 | doi:10.1038/nchembio.614
Serendipitous alkylation of a Plk1 ligand uncovers a new binding channel
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
세포의 성장과 증식에 필요한 많은 cellular event에서 mitotic kinase의 중요성은 이미 많은 연구에서 밝혀졌습니다. 최근 RNAi에 기초한 genome-wide high throughput screening (HTS) 에 의한 연구에 따르면 많은 mitotic kinase 중에서도 Polo-like kinase 1 (Plk1) 이 cancer cell의 생장에 결정적인 역할을 하는 것으로 밝혀져 cancer drug을 개발하는데 target kinase로서의 가치가 높습니다. 특이하게도 Plk1은 다른 kinase와는 다르게 kinase activity를 targeting하는데 중요한 역할을 하는 Polo Box Domain (PBD) 이라고 불리는 binding motif가 있는데 이것은 cancer drug을 개발하는데 있어서 기존처럼 similarity가 높은 kinase domain을 targeting하는 것보다 specificity를 높여줄 수 있는 장점을 가집니다. 이러한 이유로 Plk1 PBD의 binding mode를 이해하는 연구는 차후 여러 방향으로 clinical application의 기초를 마련하게 합니다. 본 연구에서는 2009년 Nat. Str. Mol. Biol에 publish한 논문에서 보여준 X-ray crystallography 결과를 근거로 해서, PBD에 결합하는 minimal phospho peptide인 PLHSpT에 다양한 chemical modification을 하였고, 이들 중 Plk1에 강하게 binding 할 수 있는 peptide derivative를 만드는데 주력했습니다. 논문에서 소개된 4j peptide derivative는 PLHSpT의 histidine잔기에 alkylphenyl ring을 적절한 길이로 연결시킨 구조로 ELISA 방법을 이용한 inhibition assay에서 PLHSpT 보다 500배 이상의 binding affinity를 보였고, in vivo binding 실험과 fluorescence polarization 실험으로 Plk1의 PBD가 이와 비슷한 구조를 가진 Plk2, Plk3의 PBD와는 차별화된 높은 binding affinity를 가지는 것도 증명했으며, co-crystalization을 통해 이 peptide derivative가 결합하는 새로운 hydrophobic binding channel 구조도 밝히게 되었습니다. 뿐만 아니라 PEGylation으로 permeability를 높여준 peptide derivative는 세포내로 들어가 centrosome과 kinetochore에 targeting되어 있는 Plk1을 delocalize 시킴으로써 세포생장에 중요한 기능을 억제해서 mitotic block과 apoptosis를 일으키는 것을 확인했습니다. 본 논문에서 보고한 4j peptide derivative와 PBD의 새로운 구조는 기존에 보고된 지식과 합쳐져서 PBD를 targeting하는 cancer drug을 개발하는 중요한 지표로 이용될 것으로 사료됩니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
National Institutes of Health (NIH) 는 미국 연방 정부 산하의 연구기관으로 세계적으로도 의학 연구 분야에 대한 지원이 가장 큰 기관 중 하나이고, 국가차원에서 필수적인 생의학 분야의 연구를 주도하고 있으며 연구 resources에 대한 지원이 우수한 연구기관입니다. 이것은 표면적으로 잘 알려진 내용이고, 실제로도 이곳에서 연구를 수행해 보면 많은 첨단의 resources가 있음은 물론이고 다양한 연구들을 수행하는 실험실이 밀집되어 있어서 여러 분야로의 활발한 collaboration이 가능하고 새로운 실험을 시작하거나 새로운 reagents에 대한 정보를 구하는 것도 쉽게 이루어집니다.
특히 제가 속해있는 National Cancer Institute (NCI) 에 이경상 박사님 연구실에서는 Plk1 (Polo-like kinase 1)에 대한 연구를 통해 암세포의 생장기작을 이해하는데 관심을 두고 있고 기초 연구로 암세포내에서 Plk1의 다양한 substrates를 찾고 이와 관련한 기능을 연구하고 임상과 관련한 연구로 Plk1와 관련한 암진단제 그리고 암치료제를 개발하는 방향으로 연구를 수행하고 있습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
연구를 한다는 것은 의사소통을 할 수 없는 불특정 다수의 문제들에 대해 소통을 시도하고 이해하고 그리고 응용해 가는 과정이 아닌가 생각합니다. 관심이 가는 작은 흥미거리가 있으면 시작을 합니다. 그리고 아주 다양한 방법으로 소통을 시도합니다. 우리는 소통에 성공할 때도 있고 그리고 뜻밖에 쾌거를 얻을 때도 있고 또 반면 아쉽게 실패할 때도 있습니다. 성공후에는 또 좋은 평가를 받을 때도 있지만 기대에 미치지 못하는 평가를 받을 때도 있습니다. 속상하죠. 그리고 생각보다 긴 여정입니다. 다들 이런 힘든 부분을 알고 계심에도 불구하고 다시 실험 벤치에 앉아 실험을 하고 연구방향에 대해 고민을 하십니다. 그러다 또 알람이 울리면 마치 신데렐라인양 바쁘게 일어나 실험을 하십니다. 다들 예상과 딱 맞아떨어지는 실험 결과를 얻었을 떄의 짜릿함을 기억하고 기대하시는 거겠죠. 과부사정은 홀애비가 안다고들 하죠. 연구활동을 하면서 느낀 점은 아니고 이런 기회가 있으면 연구를 하고 계시는 모든 분들께 다들 수고 많으시고 같이 힘들내시자고 꼭 말씀드리고 싶었습니다.
자부심이나 보람이 느껴질 때는 아무래도 다른 연구자들이 제 연구를 알아봐 줄 때가 아닌가 합니다. 미팅에 참석했는데 출간된 논문 덕분에 이름 밖에 알지 못하는 저를 찾아와서 제 연구에 대해 같이 이야기해 주고 인정해주고 서로 조언을 주고 받는 친구들을 만날 때, 그리고 제 분야의 저명한 선생님들께서 격려해 주실때는 어렸을 적 '참 잘했어요' 도장을 받은 것처럼 행복해 집니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
이미 연구를 하겠다고 마음을 정하셨을테고 지금은 어떤 연구를 하고 싶은지에 대해 심도있게 고민하고 갈 곳을 정하셨으면 합니다. 다른 분야도 그렇겠지만 첫발을 딛는 것은 중요한 일이잖아요. 관심있는 몇몇 분야의 논문도 보시고 조언도 구하셔서 단순히 연구를 하고 싶다가 아니라 어떤 연구를 하겠다라는 신념을 가지신다면 가고자 하는 학교나 배우고 싶은 지도 교수님을 정하는데 도움이 될 것입니다. 그리고 본격적으로 연구를 시작하게 되면 논문이라는 결과물을 얻어내는데 까지는 희비가 교차되는 시기가 수도 없이 반복될 것이고 넘어야 할 허들이 계속해서 밀어닥칠 겁니다. 이겨보려고 노력하지만 사람이기 때문에 많이 힘들고 지치기도 합니다. 하지만 이 일을 시작하려했던 초심과 갖가지 문제들에 대한 허들을 넘으면서 짜릿했었던 순간을 잊지마시고 화이팅하시기 바랍니다. 여러분들이 스스로 마음을 다스릴 수만 있다면 이미 반은 얻으신겁니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
앞서 말씀드린 것처럼 Plk1의 기능 중에서도 암세포의 생장에 중요한 기작에 대해 연구하는데 초점을 두고, 동시에 지금까지 실험실에서 축적된 지식을 바탕으로 Plk1의 PBD를 target으로 해서 specificity를 높인 cancer drug을 개발하는데 중점을 두고 있습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
한 곳만 바라보고 달려오느라 많은 고마운 분들에게 마음을 전하지 못하고 지냈습니다. 먼저 대학원 과정 동안 저를 믿고 좋은 경험과 지식을 쌓을 수 있도록 많은 지원과 기회를 주셨던 선우양일 선생님과 임선희 선생님께 깊은 감사 인사 드립니다. 그리고 지금 제가 하고 있는 연구의 뼈대를 만들어 주시고 또 좋은 살을 붙일 수 있도록 많은 가르침을 주신 이경상 선생님께도 고개숙여 감사드립니다. 운이 좋게도 박사과정 학생 때부터 NIH에서 연구를 하게 되었는데 실험실을 거쳐가신 박사님들께서도 책에서 배울 수 없는 좋은 가르침들 많이 주셔서 지금까지도 도움이 되는 것 같습니다. 일일이 열거는 못 드리지만 감사드려요. 좋은 딸이 못 되는데 묵묵히 지원해 주시고 함께 기뻐해주고 걱정해주시는 부모님, 동생들 그리고 다른 가족들께도 미안한 마음과 감사하는 마음 전합니다. 같은 연구의 길을 가고 있지는 않지만 각자의 위치에서 열심히 살고 있는 친구, 선후배님들께도 보고싶은 마음 전합니다. 다시 한번 감사드리고 항상 건강하십시요.
세포의 성장과 증식에 필요한 많은 cellular event에서 mitotic kinase의 중요성은 이미 많은 연구에서 밝혀졌습니다. 최근 RNAi에 기초한 genome-wide high throughput screening (HTS) 에 의한 연구에 따르면 많은 mitotic kinase 중에서도 Polo-like kinase 1 (Plk1) 이 cancer cell의 생장에 결정적인 역할을 하는 것으로 밝혀져 cancer drug을 개발하는데 target kinase로서의 가치가 높습니다. 특이하게도 Plk1은 다른 kinase와는 다르게 kinase activity를 targeting하는데 중요한 역할을 하는 Polo Box Domain (PBD) 이라고 불리는 binding motif가 있는데 이것은 cancer drug을 개발하는데 있어서 기존처럼 similarity가 높은 kinase domain을 targeting하는 것보다 specificity를 높여줄 수 있는 장점을 가집니다. 이러한 이유로 Plk1 PBD의 binding mode를 이해하는 연구는 차후 여러 방향으로 clinical application의 기초를 마련하게 합니다. 본 연구에서는 2009년 Nat. Str. Mol. Biol에 publish한 논문에서 보여준 X-ray crystallography 결과를 근거로 해서, PBD에 결합하는 minimal phospho peptide인 PLHSpT에 다양한 chemical modification을 하였고, 이들 중 Plk1에 강하게 binding 할 수 있는 peptide derivative를 만드는데 주력했습니다. 논문에서 소개된 4j peptide derivative는 PLHSpT의 histidine잔기에 alkylphenyl ring을 적절한 길이로 연결시킨 구조로 ELISA 방법을 이용한 inhibition assay에서 PLHSpT 보다 500배 이상의 binding affinity를 보였고, in vivo binding 실험과 fluorescence polarization 실험으로 Plk1의 PBD가 이와 비슷한 구조를 가진 Plk2, Plk3의 PBD와는 차별화된 높은 binding affinity를 가지는 것도 증명했으며, co-crystalization을 통해 이 peptide derivative가 결합하는 새로운 hydrophobic binding channel 구조도 밝히게 되었습니다. 뿐만 아니라 PEGylation으로 permeability를 높여준 peptide derivative는 세포내로 들어가 centrosome과 kinetochore에 targeting되어 있는 Plk1을 delocalize 시킴으로써 세포생장에 중요한 기능을 억제해서 mitotic block과 apoptosis를 일으키는 것을 확인했습니다. 본 논문에서 보고한 4j peptide derivative와 PBD의 새로운 구조는 기존에 보고된 지식과 합쳐져서 PBD를 targeting하는 cancer drug을 개발하는 중요한 지표로 이용될 것으로 사료됩니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
National Institutes of Health (NIH) 는 미국 연방 정부 산하의 연구기관으로 세계적으로도 의학 연구 분야에 대한 지원이 가장 큰 기관 중 하나이고, 국가차원에서 필수적인 생의학 분야의 연구를 주도하고 있으며 연구 resources에 대한 지원이 우수한 연구기관입니다. 이것은 표면적으로 잘 알려진 내용이고, 실제로도 이곳에서 연구를 수행해 보면 많은 첨단의 resources가 있음은 물론이고 다양한 연구들을 수행하는 실험실이 밀집되어 있어서 여러 분야로의 활발한 collaboration이 가능하고 새로운 실험을 시작하거나 새로운 reagents에 대한 정보를 구하는 것도 쉽게 이루어집니다.
특히 제가 속해있는 National Cancer Institute (NCI) 에 이경상 박사님 연구실에서는 Plk1 (Polo-like kinase 1)에 대한 연구를 통해 암세포의 생장기작을 이해하는데 관심을 두고 있고 기초 연구로 암세포내에서 Plk1의 다양한 substrates를 찾고 이와 관련한 기능을 연구하고 임상과 관련한 연구로 Plk1와 관련한 암진단제 그리고 암치료제를 개발하는 방향으로 연구를 수행하고 있습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
연구를 한다는 것은 의사소통을 할 수 없는 불특정 다수의 문제들에 대해 소통을 시도하고 이해하고 그리고 응용해 가는 과정이 아닌가 생각합니다. 관심이 가는 작은 흥미거리가 있으면 시작을 합니다. 그리고 아주 다양한 방법으로 소통을 시도합니다. 우리는 소통에 성공할 때도 있고 그리고 뜻밖에 쾌거를 얻을 때도 있고 또 반면 아쉽게 실패할 때도 있습니다. 성공후에는 또 좋은 평가를 받을 때도 있지만 기대에 미치지 못하는 평가를 받을 때도 있습니다. 속상하죠. 그리고 생각보다 긴 여정입니다. 다들 이런 힘든 부분을 알고 계심에도 불구하고 다시 실험 벤치에 앉아 실험을 하고 연구방향에 대해 고민을 하십니다. 그러다 또 알람이 울리면 마치 신데렐라인양 바쁘게 일어나 실험을 하십니다. 다들 예상과 딱 맞아떨어지는 실험 결과를 얻었을 떄의 짜릿함을 기억하고 기대하시는 거겠죠. 과부사정은 홀애비가 안다고들 하죠. 연구활동을 하면서 느낀 점은 아니고 이런 기회가 있으면 연구를 하고 계시는 모든 분들께 다들 수고 많으시고 같이 힘들내시자고 꼭 말씀드리고 싶었습니다.
자부심이나 보람이 느껴질 때는 아무래도 다른 연구자들이 제 연구를 알아봐 줄 때가 아닌가 합니다. 미팅에 참석했는데 출간된 논문 덕분에 이름 밖에 알지 못하는 저를 찾아와서 제 연구에 대해 같이 이야기해 주고 인정해주고 서로 조언을 주고 받는 친구들을 만날 때, 그리고 제 분야의 저명한 선생님들께서 격려해 주실때는 어렸을 적 '참 잘했어요' 도장을 받은 것처럼 행복해 집니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
이미 연구를 하겠다고 마음을 정하셨을테고 지금은 어떤 연구를 하고 싶은지에 대해 심도있게 고민하고 갈 곳을 정하셨으면 합니다. 다른 분야도 그렇겠지만 첫발을 딛는 것은 중요한 일이잖아요. 관심있는 몇몇 분야의 논문도 보시고 조언도 구하셔서 단순히 연구를 하고 싶다가 아니라 어떤 연구를 하겠다라는 신념을 가지신다면 가고자 하는 학교나 배우고 싶은 지도 교수님을 정하는데 도움이 될 것입니다. 그리고 본격적으로 연구를 시작하게 되면 논문이라는 결과물을 얻어내는데 까지는 희비가 교차되는 시기가 수도 없이 반복될 것이고 넘어야 할 허들이 계속해서 밀어닥칠 겁니다. 이겨보려고 노력하지만 사람이기 때문에 많이 힘들고 지치기도 합니다. 하지만 이 일을 시작하려했던 초심과 갖가지 문제들에 대한 허들을 넘으면서 짜릿했었던 순간을 잊지마시고 화이팅하시기 바랍니다. 여러분들이 스스로 마음을 다스릴 수만 있다면 이미 반은 얻으신겁니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
앞서 말씀드린 것처럼 Plk1의 기능 중에서도 암세포의 생장에 중요한 기작에 대해 연구하는데 초점을 두고, 동시에 지금까지 실험실에서 축적된 지식을 바탕으로 Plk1의 PBD를 target으로 해서 specificity를 높인 cancer drug을 개발하는데 중점을 두고 있습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
한 곳만 바라보고 달려오느라 많은 고마운 분들에게 마음을 전하지 못하고 지냈습니다. 먼저 대학원 과정 동안 저를 믿고 좋은 경험과 지식을 쌓을 수 있도록 많은 지원과 기회를 주셨던 선우양일 선생님과 임선희 선생님께 깊은 감사 인사 드립니다. 그리고 지금 제가 하고 있는 연구의 뼈대를 만들어 주시고 또 좋은 살을 붙일 수 있도록 많은 가르침을 주신 이경상 선생님께도 고개숙여 감사드립니다. 운이 좋게도 박사과정 학생 때부터 NIH에서 연구를 하게 되었는데 실험실을 거쳐가신 박사님들께서도 책에서 배울 수 없는 좋은 가르침들 많이 주셔서 지금까지도 도움이 되는 것 같습니다. 일일이 열거는 못 드리지만 감사드려요. 좋은 딸이 못 되는데 묵묵히 지원해 주시고 함께 기뻐해주고 걱정해주시는 부모님, 동생들 그리고 다른 가족들께도 미안한 마음과 감사하는 마음 전합니다. 같은 연구의 길을 가고 있지는 않지만 각자의 위치에서 열심히 살고 있는 친구, 선후배님들께도 보고싶은 마음 전합니다. 다시 한번 감사드리고 항상 건강하십시요.
등록일 2011.08.01
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