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한빛사 인터뷰
한빛사 인터뷰
- 등록2010-09-03
- 조회9,466
Nature, 466, 1069–1075 (26 August 2010) | doi:10.1038/nature09320
Ataxin-2 intermediate-length polyglutamine expansions are associated with increased risk for ALS
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
TDP-43은 비교적 최근인 2006년경에 ALS와 FTLD-U 환자의 뇌에서 얻은 inclusion의 주요 구성성분 이라는 것이 밝혀졌습니다. 그 후속 연구를 통해 TDP-43에 일어나는 mutation이 ALS의 발병과 연관 되어 있음이 밝혀졌습니다. 따라서 TDP-43가 어떻게 신경독성을 유발하는 가는 이 분야의 주요 관심사중 하나가 되었고, 여러 실험실들에서 여러 동물 모델을 만들기 시작했습니다. ATXN2는 비교적 드문 신경퇴행성 질환인 SCA2의 원인 유전자 인데, 이 단백질이 가지고 있는 polyglutamine tract의 길이가 34개 이상이 되면 SCA2가 유발될 수 있음이 잘 알려져 있었습니다. SCA2와 ALS의 증상의 유사성에 대해서는 어느 정도 보고가 되어 있었습니다. 그러나, SCA2와 ALS와의 연관관계에 대해서는 거의 밝혀진 사실이 없었습니다. 이번 논문의 결과는 두 질환이 분자적인 레벨에서도 연관관계가 있음을 보여주는 것이라고 볼 수 있겠습니다. 특히 ATXN2의 세포 내 양을 조절 함으로써 TDP-43의 독성을 조절할 수 있음을 보여준 것은 새로운 drug design에 영감을 줄 수 있습니다. 또 한가지 언급할 만한 사실은 TDP-43와 ATXN2의 상호작용이 단순히 이 두 질환에서만 중요한 것이 아닐 수도 있다는 것입니다. TDP-43 aggregations 은 여러 형태의 치매환자(FTLD, Parkinson, Alzheimer) 중 상당 수의 중추신경계에서 발견되고 있습니다. 또 ATXN2의 경우도 SCA1 이나 SCA3 같은 다른 형태의 SCA disease 들의 pathology에서 중요한 역할을 할 가능성들이 동물 모델을 통한 실험을 통해 밝혀졌습니다. 따라서 이 두 단백질의 상호작용은 광범위한 신경 퇴행성 질환의 발병에 중요한 역할을 담당할 가능성이 있습니다. 또 한가지 언급하고 싶은 것은 이 연구에서 인간의 신경 퇴행성 질환이라는 복잡한 현상에 관여하는 유전자를 yeast와 초파리라는 비교적 간단하고 유전적인 도구가 잘 발달되어있는 모델들을 통해서 빠르게 동정해 내었고, 그 결과를 실제 인간 환자들에서 검증하였습니다. 이것은 기존의 mouse model을 이용한 연구들이 상당한 자원과 시간을 요구하는 것에 비해서 강점이 있다고 할 수 있습니다.
초기에 이 프로젝트를 시작하였을 때는 결과에 대해서 의구심을 가지는 사람이 연구 참여자 중에서도 많이 있었습니다. 겨우 5-6개 정도의 polyQ repeats가 추가 되는 것 만으로 단백질의 기능이 질병을 유도할 정도로 변하기는 어렵다고 생각하는 사람들이 많았기 때문입니다. 그리고 기존 SCA2 환자에 대한 논문에서 27개 이상의 polyQ repeats를 지니고도 별다른 특이점을 보이지 않는다는 보고도 있었습니다. 그런 우려를 불식시키기 위해서 900명 이상의 정상인과 ALS 환자들의 ATXN2 유전자를 분석하고, 환자들과 그 가족들의 병력을 조사해야 했습니다. 어쩌면 실제 실험보다 그러한 작업들이 너무 단순 작업의 반복이라서 더 힘들었던 것 같습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
제가 소속되어 있는 UPENN 의 Nancy Bonini lab (http://bonini.bio.upenn.edu/) 은 신경퇴행성 질환을 초파리를 모델 시스템으로 사용하여 연구하는 실험실 입니다. 이 외에도 초파리 시스템을 사용해서 신경재생과 노화에 대한 연구도 진행되고 있습니다. 이 실험실의 강점은 다른 lab들과의 collaboration system 이 잘 갖춰져 있어 자신의 실험 결과를 다른 시스템으로 확장하기 쉽다는 것입니다. 특히 Penn medicine의 Penn Institute on Aging, Center for Neurodegenerative Disease Research 와의 협력이 잘 이루어져 실제 인간 환자들의 sample 에서 실험한 결과를 얻을 수 있습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
제가 지금까지 연구를 하면서, 예상되는 결과를 얻었던 적보다 그렇지 않았던 적이 더 많았던 것 같습니다. 그 때문에 힘들었던 적도 많았지만, 결국 그런 결과들을 해석할 수 있었을 때, 생명의 신비의 한 자락이라도 엿본 것 같아 기뻤던 것 같습니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
이 분야의 일들은 대부분 시간과 노력이 많이 필요합니다. 게다가 아무리 충분히 생각하고 준비를 한다고 하더라도 예상하거나 원하는 결과가 나오지 않는 경우가 훨씬 많습니다. 그런 생활에 지치지 않으려면 무엇보다도 자신이 하는 일을 즐기면서 예상하지 못한 결과에서 끊임없이 흥미로운 점을 찾는 노력이 필요합니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
이 논문에서 TDP-43과 ATXN2가 실제로 상호작용을 하는 것은 밝혔지만 그 상호작용이 어떻게 신경세포 사멸을 유도하는 지에 대한 설명은 부족합니다. 또, TDP-43, ATXN2, FUS등 최근에 밝혀진 ALS disease 단백질들의 특성은 RNA binding property를 지니고 있다는 것입니다. 따라서 다른 RNA 결합 단백들의 ALS 와의 연관관계에 대해서도 많은 궁금증이 있는 상황입니다. 현재는 그 부분에 대한 연구를 진행하고 있습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들...
제가 처음으로 연구를 시작한지도 벌써 10년이 넘었습니다. 그 기간 동안 정말 여러 분들에게 도움을 받고 살았던 것 같습니다. 학위기간 동안 항상 자상하게 이끌어 주신 서울대 임정빈 교수님, 제가 아무것도 모르던 시절 연구와 실험실 생활에서 알아야 할 거의 모든 것들을 기초부터 차근차근 가르쳐 주신 박응식, 이성수 박사님과 전북대 김창수 교수님, 좋은 동료이자 토론 상대였던 김재광, 서현석, 윤정숙, 김송희 박사님께 이 자리를 빌어 고맙다는 말씀을 전하고 싶습니다. 그리고 현재 지도 교수인 Bonini 교수님께서 여러 좋은 collaboration partner를 찾아주시고 방향을 잡아 주시지 않았다면 이 일이 이 정도 규모로 진행되는 것은 불가능했을 것입니다. 마지막으로 항상 저를 후원해 주시고 응원해 주시는 저희 부모님과 장모님, 그리고 저를 대신해서 여러 궂은 일을 마다하지 않으시는 제 누나와 매형 부부, 부족한 저를 따라 먼 타향까지 따라와 고생하는 제 아내 경원이와 딸 도언 에게 미안하고 감사한 마음을 전합니다.
TDP-43은 비교적 최근인 2006년경에 ALS와 FTLD-U 환자의 뇌에서 얻은 inclusion의 주요 구성성분 이라는 것이 밝혀졌습니다. 그 후속 연구를 통해 TDP-43에 일어나는 mutation이 ALS의 발병과 연관 되어 있음이 밝혀졌습니다. 따라서 TDP-43가 어떻게 신경독성을 유발하는 가는 이 분야의 주요 관심사중 하나가 되었고, 여러 실험실들에서 여러 동물 모델을 만들기 시작했습니다. ATXN2는 비교적 드문 신경퇴행성 질환인 SCA2의 원인 유전자 인데, 이 단백질이 가지고 있는 polyglutamine tract의 길이가 34개 이상이 되면 SCA2가 유발될 수 있음이 잘 알려져 있었습니다. SCA2와 ALS의 증상의 유사성에 대해서는 어느 정도 보고가 되어 있었습니다. 그러나, SCA2와 ALS와의 연관관계에 대해서는 거의 밝혀진 사실이 없었습니다. 이번 논문의 결과는 두 질환이 분자적인 레벨에서도 연관관계가 있음을 보여주는 것이라고 볼 수 있겠습니다. 특히 ATXN2의 세포 내 양을 조절 함으로써 TDP-43의 독성을 조절할 수 있음을 보여준 것은 새로운 drug design에 영감을 줄 수 있습니다. 또 한가지 언급할 만한 사실은 TDP-43와 ATXN2의 상호작용이 단순히 이 두 질환에서만 중요한 것이 아닐 수도 있다는 것입니다. TDP-43 aggregations 은 여러 형태의 치매환자(FTLD, Parkinson, Alzheimer) 중 상당 수의 중추신경계에서 발견되고 있습니다. 또 ATXN2의 경우도 SCA1 이나 SCA3 같은 다른 형태의 SCA disease 들의 pathology에서 중요한 역할을 할 가능성들이 동물 모델을 통한 실험을 통해 밝혀졌습니다. 따라서 이 두 단백질의 상호작용은 광범위한 신경 퇴행성 질환의 발병에 중요한 역할을 담당할 가능성이 있습니다. 또 한가지 언급하고 싶은 것은 이 연구에서 인간의 신경 퇴행성 질환이라는 복잡한 현상에 관여하는 유전자를 yeast와 초파리라는 비교적 간단하고 유전적인 도구가 잘 발달되어있는 모델들을 통해서 빠르게 동정해 내었고, 그 결과를 실제 인간 환자들에서 검증하였습니다. 이것은 기존의 mouse model을 이용한 연구들이 상당한 자원과 시간을 요구하는 것에 비해서 강점이 있다고 할 수 있습니다.
초기에 이 프로젝트를 시작하였을 때는 결과에 대해서 의구심을 가지는 사람이 연구 참여자 중에서도 많이 있었습니다. 겨우 5-6개 정도의 polyQ repeats가 추가 되는 것 만으로 단백질의 기능이 질병을 유도할 정도로 변하기는 어렵다고 생각하는 사람들이 많았기 때문입니다. 그리고 기존 SCA2 환자에 대한 논문에서 27개 이상의 polyQ repeats를 지니고도 별다른 특이점을 보이지 않는다는 보고도 있었습니다. 그런 우려를 불식시키기 위해서 900명 이상의 정상인과 ALS 환자들의 ATXN2 유전자를 분석하고, 환자들과 그 가족들의 병력을 조사해야 했습니다. 어쩌면 실제 실험보다 그러한 작업들이 너무 단순 작업의 반복이라서 더 힘들었던 것 같습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
제가 소속되어 있는 UPENN 의 Nancy Bonini lab (http://bonini.bio.upenn.edu/) 은 신경퇴행성 질환을 초파리를 모델 시스템으로 사용하여 연구하는 실험실 입니다. 이 외에도 초파리 시스템을 사용해서 신경재생과 노화에 대한 연구도 진행되고 있습니다. 이 실험실의 강점은 다른 lab들과의 collaboration system 이 잘 갖춰져 있어 자신의 실험 결과를 다른 시스템으로 확장하기 쉽다는 것입니다. 특히 Penn medicine의 Penn Institute on Aging, Center for Neurodegenerative Disease Research 와의 협력이 잘 이루어져 실제 인간 환자들의 sample 에서 실험한 결과를 얻을 수 있습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
제가 지금까지 연구를 하면서, 예상되는 결과를 얻었던 적보다 그렇지 않았던 적이 더 많았던 것 같습니다. 그 때문에 힘들었던 적도 많았지만, 결국 그런 결과들을 해석할 수 있었을 때, 생명의 신비의 한 자락이라도 엿본 것 같아 기뻤던 것 같습니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
이 분야의 일들은 대부분 시간과 노력이 많이 필요합니다. 게다가 아무리 충분히 생각하고 준비를 한다고 하더라도 예상하거나 원하는 결과가 나오지 않는 경우가 훨씬 많습니다. 그런 생활에 지치지 않으려면 무엇보다도 자신이 하는 일을 즐기면서 예상하지 못한 결과에서 끊임없이 흥미로운 점을 찾는 노력이 필요합니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
이 논문에서 TDP-43과 ATXN2가 실제로 상호작용을 하는 것은 밝혔지만 그 상호작용이 어떻게 신경세포 사멸을 유도하는 지에 대한 설명은 부족합니다. 또, TDP-43, ATXN2, FUS등 최근에 밝혀진 ALS disease 단백질들의 특성은 RNA binding property를 지니고 있다는 것입니다. 따라서 다른 RNA 결합 단백들의 ALS 와의 연관관계에 대해서도 많은 궁금증이 있는 상황입니다. 현재는 그 부분에 대한 연구를 진행하고 있습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들...
제가 처음으로 연구를 시작한지도 벌써 10년이 넘었습니다. 그 기간 동안 정말 여러 분들에게 도움을 받고 살았던 것 같습니다. 학위기간 동안 항상 자상하게 이끌어 주신 서울대 임정빈 교수님, 제가 아무것도 모르던 시절 연구와 실험실 생활에서 알아야 할 거의 모든 것들을 기초부터 차근차근 가르쳐 주신 박응식, 이성수 박사님과 전북대 김창수 교수님, 좋은 동료이자 토론 상대였던 김재광, 서현석, 윤정숙, 김송희 박사님께 이 자리를 빌어 고맙다는 말씀을 전하고 싶습니다. 그리고 현재 지도 교수인 Bonini 교수님께서 여러 좋은 collaboration partner를 찾아주시고 방향을 잡아 주시지 않았다면 이 일이 이 정도 규모로 진행되는 것은 불가능했을 것입니다. 마지막으로 항상 저를 후원해 주시고 응원해 주시는 저희 부모님과 장모님, 그리고 저를 대신해서 여러 궂은 일을 마다하지 않으시는 제 누나와 매형 부부, 부족한 저를 따라 먼 타향까지 따라와 고생하는 제 아내 경원이와 딸 도언 에게 미안하고 감사한 마음을 전합니다.
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