한빛사 인터뷰
- 등록2005-09-26
- 조회4,992
노인성 치매(알츠하이머 질환)는 아밀로이드 베타 단백질이 뇌신경세포에 축적되어 뇌세포를 대량으로 사멸시켜 기억과 행동 장애 등을 유발한다고 알려져 있습니다. 아직 자세한 병리기작(pathological mechanism)은 알려진 바 없지만, 세포막 단백질인 전구체(APP: amyloid precursor protein)가 효소(secretase)에 의해 분해 되어 생성되는 아밀로이드 베타 단백질의 small oligomer가 세포 독성을 가진다고 보고 되었습니다.
세포막 단백질은 전체 Genome의 약 30%를 이루고 많은 질병의 drug target이기 때문에 구조를 아는 것이 매우 중요합니다. 하지만 이들은 수용성 단백질에 비해 실험적으로 시료 준비 단계뿐만 아니라 결정화 과정도 매우 어려워, 아직까지 아주 적은 숫자 만의 세포막 단백질 구조가 밝혀져 있습니다 (현재 PDB의 1% 미만).
우리 실험실에서는 컴퓨터를 이용하여 세포막 단백질의 구조와 folding mechanism을 연구하고 있습니다. 지난 40년 동안 많은 연구자들이 단백질 구조 예측(de novo structure prediction)방법을 개발했지만 여전히 실험연구자들이 이용 가능한 실용성이 있는 방법을 찾고 있는 실정입니다.
저는 '세포막'이라는 특수한 환경이 단백질 구조(topology)를 제한한다는 점에 착안하여 간단하지만 효과적인 세포막 구조 예측 프로그램 개발에 성공하게 되었습니다. 이를 이용하여 Helicobacter Pylori의 세포독소 구조 연구(PNAS 2004, 101:5988)와 mechanosensitive 채널의 개폐기작(Nat Sruct Mol Biol 2005, 12:113)등을 연구하던 중 glycine을 포함하는 일련의 transmembrane helix packing motif를 발견하고, 이것을 glycine zipper라고 명명하였습니다. 그리고, database search를 통해서 알츠하이머 아밀로이드 단백질을 포함한 많은 세포막 단백질이 이 motif를 가진다는 것을 확인했습니다.
아밀로이드 베타 단백질이 중합체(oligomer)를 이루어 뇌신경세포에 toxic pore를 만드는 것이 뇌세포를 사멸 시키는 과정이라는 점에 착안하여, glycine zipper가 assembly과정의 mediator, 즉 접착제 같은 역할을 할 것이라는 점을 실험적으로 검증하였습니다. 이번 연구에서 glycine zipper position에 변화를 주면 아밀로이드 베타 단백질이 세포막에서 pore나 channel의 성질을 잃어버리게 되고, cultured mouse neuronal cell에서 세포 독성이 없어지는 것을 확인하였습니다.
현재는 아밀로이드 단백질을 포함한 질병과 관련된 세포막 단백질들의 assembly mechanism과 구조에 대한 연구를 진행하고 있고, 또 공동연구를 통해서 새로 design한 peptide들이 질병을 유발한 동물 모델에서도 효과가 있는지 확인하고 있습니다. 이런 일들이 궁극적으로 분자 구조 수준에서의 치료제 개발에 큰 도움이 되리라고 생각합니다.
2. 관련 사이트
Homepage :
http://www.postech.ac.kr/bk21/mls/ko_dmls/faculty/facu_ksu.html
Lab webpage :
http://www.postech.ac.kr/lab/life/bioinformatics/
| Received for article September 26, 2005 |
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