1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

최근 대사이상 관련 지방간염(MASH, metabolic dysfunction-associated steatohepatitis)은 단순한 지방간을 넘어 간섬유화와 간경변, 나아가 간세포암(HCC)으로 진행할 수 있는 중요한 만성 간질환으로 주목받고 있습니다. 특히 MASH에서 HCC로 진행하는 과정에는 대사 스트레스와 만성 염증이 밀접하게 관여하지만, 이들이 어떻게 상호작용하여 종양 발생을 유도하는지는 아직 명확하게 밝혀지지 않았습니다. 또한 기존 MASH-HCC 동물모델은 긴 유도 기간이나 과도한 독성 및 섬유화 자극에 의존하는 경우가 많아, MASH의 대사적 특성을 반영하면서 질환의 진행 과정을 단계적으로 연구하는 데 한계가 있었습니다.

본 연구에서는 이러한 한계를 극복하고자, 간 지질 축적에는 민감하면서 CCl₄ 유도 섬유화에는 상대적으로 낮은 감수성을 보이는 C57BL/6N 마우스에 식이와 CCl₄ 투여를 병합하여 새로운 MASH-HCC 전임상 모델을 구축했습니다. 이를 통해 비교적 짧은 기간 내에 대사성 스트레스와 염증에서 섬유화 및 종양 형성으로 이어지는 질환의 진행을 재현할 수 있었습니다.

이 모델을 이용해 질환 단계별 전사체와 조직학적 변화를 분석한 결과, Gadd45b가 대사 스트레스와 염증 신호를 연결하여 간암 발생을 촉진하는 새로운 염증-대사 인자임을 확인했습니다. 특히 대식세포와 간세포에서 Gadd45b–TNFα–NF-κB 신호가 서로를 자극하며 염증 반응을 증폭시키는 ‘염증의 악순환 구조(feed-forward inflammatory loop)’를 규명했습니다. 이를 통해 대사 스트레스와 만성 염증이 간암 발생으로 이어지는 새로운 분자 기전을 제시할 수 있었습니다.

본 연구는 새로운 동물모델을 만드는 데 그치지 않고, MASH가 어떻게 HCC로 진행되는지를 단계적으로 관찰하고, 그 과정에서 중요한 분자기전을 찾아내며, 치료 가능성까지 확인할 수 있는 전임상 연구 플랫폼을 구축했다는 점에서 의미가 있습니다.

2. 본 연구의 한계점 및 추가적으로 검증 또는 해결해야 할 과제는?

본 연구에서 확인한 Gadd45b 중심의 염증-대사 기전을 보다 구체적으로 이해하기 위해서는 세포 특이적 Gadd45b 마우스 모델을 활용하여 대식세포와 간세포에서 Gadd45b가 각각 어떠한 역할을 하는지 추가적으로 확인할 필요가 있습니다. 또한 single-cell 분석을 통해 질환 진행 과정에서 나타나는 세포의 변화와 세포 간 상호작용을 보다 세밀하게 분석한다면, Gadd45b를 중심으로 한 염증 신호의 역할을 더욱 깊이 이해할 수 있을 것으로 생각합니다.

한편, 새롭게 구축한 MASH-HCC 모델 역시 멀티오믹스 분석, 마이크로바이옴 분석 등을 통해 전사체 수준을 넘어 단백질과 대사 변화까지 폭넓게 살펴볼 필요가 있습니다. 이러한 추가 분석을 통해 본 모델의 병태생리를 더욱 깊이 이해하고, 다양한 MASH-HCC 연구와 치료 표적 발굴에 활용할 수 있는 전임상 플랫폼으로서의 활용도를 높여가는 것이 향후 과제라고 생각합니다.

3. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

본 연구는 한국생명공학연구원 당뇨·비만 연구실(Laboratory of Diabetes and Obesity)에서 오경진 박사님의 지도 아래 수행되었습니다.

저희 연구실은 제2형 당뇨병, 비만, 지방간 및 지방간염과 같은 대사성 질환의 발생과 진행에 관여하는 분자기전을 규명하고, 새로운 치료 표적과 치료 소재를 발굴하는 연구를 수행하고 있습니다. 주요 연구 분야로는 지방간·지방간염에서 간섬유화와 간암으로 이어지는 질환 진행 기전, 제2형 당뇨병과 비만의 대사 조절 기전 및 치료 소재 발굴, 그리고 노화에 따른 근육 대사 및 미토콘드리아 기능 이상에 대한 연구 등이 있습니다.

저희 연구실의 강점은 오랜 기간 축적해 온 대사질환 동물 모델 구축 및 검증 경험과 연구 인프라에 있습니다. 다양한 In vitro/In vivo 연구 시스템을 바탕으로 질환의 기초적인 분자 기전 규명부터 동물 모델을 이용한 전임상 검증, 치료 표적 및 후보 소재 발굴까지 연구를 연계할 수 있다는 점이 특징입니다. 또한 축적된 대사질환 연구 경험과 연구 네트워크를 바탕으로 기초 연구 결과를 실제 치료 가능성과 연결할 수 있는 연구를 지속적으로 수행하고 있습니다.

4. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

이번 연구를 진행하면서 새로운 동물 모델을 구축하는 일이 생각했던 것보다 훨씬 많은 지식과 시간, 그리고 노력이 필요한 과정이라는 것을 경험했습니다. 특히 사람의 MASH-HCC에서 나타나는 다양한 질환 특징을 동물모델에서 어떤 지표와 표현형을 중심으로 평가해야 하는지 정하고, 여러 실험 세트와 충분한 마우스 수를 통해 모델의 재현성을 확인하는 과정이 쉽지 않았습니다. 마우스 준비부터 실험, 조직 확보와 표현형 분석까지 여러 연구자들의 도움이 필요했습니다.

오랜 시간 공들여 만든 모델이 과연 의미 있는 연구로 이어질 수 있을지 막막했던 순간도 있었지만, 결국 하나의 동물모델을 넘어 MASH에서 HCC로 이어지는 질환을 연구하고 새로운 기전과 치료 가능성을 탐색할 수 있는 전임상 플랫폼으로 완성되었다는 점에서 큰 보람과 자부심을 느낍니다. 또한 수많은 시행착오 속에서도 끝까지 답을 찾아가는 과정이 연구자로서 한 단계 성장할 수 있었던 소중한 경험이었다고 생각합니다.

5. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

학위과정부터 현재의 박사후연구원 과정까지 연구를 이어오면서, 연구에서 가장 중요한 것은 결국 꾸준함이라는 것을 다시 한 번 느끼고 있습니다. 연구를 하다 보면 원하는 결과가 나오지 않거나 예상과 전혀 다른 결과를 마주할 때도 있고, 오랜 시간 준비한 실험이 실패하는 경우도 있습니다. 그럴 때에도 원인을 고민하고 다시 실험을 이어가는 것이 연구의 과정인 것 같습니다. 하루하루 작은 결과를 쌓아가다 보면 어느 순간 그것들이 하나의 의미 있는 연구로 이어질 수 있습니다. 조금 더디게 느껴지더라도 너무 조급해하지 말고, 본인을 믿으며 자신의 길을 꾸준히 걸어가셨으면 합니다.

그리고 연구의 결과만큼이나 함께 연구하는 사람들과 어떤 시간을 보내는지도 중요합니다. 실험실 생활이 때로는 무겁고 힘들게 느껴질 수 있지만, 서로에게 건네는 따뜻한 말 한마디, 함께 밥을 먹으며 나누는 시간, 그리고 작은 배려가 힘든 연구를 계속해 나가는 데 큰 힘이 됩니다. 결국 좋은 연구는 혼자 만들어 가는 것이 아니라 함께하는 사람들과의 관계 속에서 완성되는 만큼, 서로를 존중하고 배려하며 따뜻한 연구실 생활을 만들어 가셨으면 좋겠습니다.

6. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

앞으로는 지금까지 연구해 온 대사질환과 면역·염증 분야의 경험을 바탕으로, 대사 스트레스와 만성 염증이 질환의 발생과 진행에 미치는 영향을 보다 깊이 있게 연구하고자 합니다. 특히 지방간염, 비만, 당뇨와 같은 대사성 질환에서 면역세포와 조직세포 사이의 상호작용을 이해하고, 질환을 조절하는 새로운 분자 기전과 치료 표적을 발굴해 나가고자 합니다.

궁극적으로는 대사와 면역의 상호작용에 대한 이해를 바탕으로 만성 대사질환의 병태생리를 밝히고, 이를 실제 치료 전략으로 연결할 수 있는 연구를 수행하는 것을 목표로 하고 있습니다.

7. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

가장 먼저, 마우스 모델링이라는 끝이 보이지 않는 긴 연구 과정에서 함께 고민하고 방향을 잡아주신 오경진 박사님께 진심으로 감사드립니다. 포기하고 싶은 순간마다 늘 "잘하고 있고 잘 될 것이다" 라고 믿고 응원해 주신 덕분에 끝까지 연구를 마무리할 수 있었습니다. 또한 논문의 시작부터 마무리까지 귀중한 도움을 주신 서울대학교 성제경 교수님께도 감사드립니다.

긴 시간 동안 마우스 표현형을 함께 고민하고 분석해주신 김경훈 선생님, 그리고 휴일과 주말을 마다하지 않고 많은 마우스 케어와 샘플 확보를 위해 함께 애써준 다연이에게도 진심으로 고마운 마음을 전합니다. 어려운 일에 부딪힐 때마다 망설임 없이 도움을 주고, 조언해 준 우리 실험실 식구들에게도 감사한 마음을 전합니다.

이번 연구는 마우스 모델 구축부터 표현형 분석과 다양한 기능 검증에 이르기까지 많은 분들의 도움과 협력이 있었기에 완성될 수 있었습니다. 함께해 주신 모든 공동연구자분들께 깊이 감사드립니다.

마지막으로 긴 대학원 생활부터 지금까지 지치는 순간마다 든든한 힘이 되어 준 사랑하는 가족에게도 깊이 감사드립니다.