1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

알츠하이머병(Alzheimer’s Disease;AD)은 Amyloid Precursor Protein (APP)에서 생성되는 Amyloid-β(Aβ)의 축적이 주요 병리학적 특징중의 하나입니다. 최근 신약개발 분야에서는 기존의 단백질을 억제하는 것을 넘어서, 세포의 단백질 분해 시스템을 이용해 질병 관련 단백질을 선택적으로 제거하는 Targeted Protein Degradation (TPD) 기술이 주목받고 있습니다. 지금까지는 주로 Ubiquitin–proteasome system을 이용한 PROTAC (Proteolysis Targeting Chimera)이나 Molecular Glue 연구가 중심이었지만, 최근에는 lysosome을 이용하는 등 다양한 단백질 분해경로로 TPD가 확장되고 있습니다.

이번 연구에서는 neuronal RNA-binding protein인 CAPRIN1이 APP의 lysosomal degradation에 관여한다는 새로운 기능을 발견하고, CAPRIN1과 APP의 결합을 강화하여 APP의 분해를 촉진하는 Molecular Glue를 개발하였습니다. 후보물질 screening을 통해서 Hit compound를 찾았으며, 이를 약효와 약물 특성이 개선된 Lead compound로 발전시켰습니다. 이번 연구는 TPD와 Molecular Glue의 개념을 lysosomal degradation으로 확장해 알츠하이머병 치료에 적용할 수 있는 가능성을 보여주었다는 점에서 의미가 있다고 생각합니다.

이 연구를 처음 시작할 때, 알츠하이머병 치료제 개발이라는 목표로 시작을 했지만, 후보물질은 이전에 암치료를 위해 개발했던 CAPRIN1-targeted compound library에서 출발했습니다. 그중 암세포에 대한 세포독성이 낮았던 compound들을 대상으로 screening을 진행하여 의미 있는 Hit compound를 발굴하고, Lead compound로 발전시키면서, 특정 질환에서 주목받지 못했던 후보물질들도 다른 질환과 다른 생물학적 환경에서는 새로운 치료 가능성을 가질 수 있다는 신약 개발의 중요한 점을 다시 한 번 경험할 수 있었습니다.

2. 본 연구의 한계점 및 추가적으로 검증 또는 해결해야 할 과제는?

이번 연구를 통해 CAPRIN1과 APP의 결합을 강화하여 APP의 lysosomal degradation을 유도하는 새로운 기전을 제시했지만, CAPRIN1–compound–APP ternary complex가 어떠한 구조적 원리로 형성되고 안정화되는지는 아직 명확하게 밝혀지지 않았습니다. 향후 구조생물학적 연구를 통해 molecular glue의 정확한 결합 방식과 작용 기전을 규명하는 것이 중요한 과제입니다. 또한 APP는 알츠하이머병의 병리와 관련되어 있는 동시에 정상적인 신경세포에서도 생리적 기능을 가지고 있기 때문에, 치료 효과를 유지하면서 정상적인 APP 기능은 보존할 수 있는 적절한 therapeutic window를 확립하는 것이 중요합니다. 현재 lead compound는 혈액뇌장벽(Blood-Brain Barrier)을 통과하여 동물 모델에서 효과를 보였지만, 실제 치료제로 발전시키기 위해서는 효능, 뇌 투과성, pharmacokinetics 및 안전성을 더욱 개선하고 검증하는 과정이 필요합니다. 이러한 후속 연구를 통해 현재의 proof-of-concept를 실제 임상 적용이 가능한 치료 전략으로 발전시키는 것이 앞으로의 중요한 목표입니다.

3. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

이번 연구는 Indiana University School of Medicine의 Department of Pathology and Laboratory Medicine을 중심으로 진행되었습니다. 제가 연구하고 있는 기관은 기초 연구의 발견을 임상 및 신약개발로 연결할 수 있는 Translational research 환경이 잘 갖추어져 있습니다. 특히 미국의 알츠하이머병 연구를 위한 국가 규모의 환자 샘플 및 생물자원 저장소인 NCRAD (National Centralized Repository for Alzheimer’s Disease and Related Dementias)가 Indiana University에 위치하고 있어, 다양한 알츠하이머병 환자 유래 Biospecimen과 iPSC를 활용할 수 있는 연구 기반이 잘 구축되어 있습니다. 또한 신경과학, 병리학, 구조생물학, 의약화학 등 다양한 분야의 연구자들과 긴밀하게 협력할 수 있다는 점도 큰 장점입니다. 이번 연구에서도 환자 유래 샘플을 이용한 검증뿐만 아니라 Structure biologist와의 단백질 상호작용 연구, Chemist와의 hit-to-lead optimization, 동물모델을 이용한 효능 평가까지 다양한 분야의 연구자들과 협력하여 연구를 발전시킬 수 있었습니다. 이러한 연구 환경은 기초과학에서 발견한 새로운 기전을 실제 신약개발로 연결하고 발전시키는 데 큰 도움이 되었습니다.

4. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

연구를 하면서 가장 크게 느끼는 점은 예상하지 못한 결과에서 새로운 연구가 시작될 수 있다는 것입니다. 처음부터 완벽한 가설을 세우기는 어렵기 때문에, 가설과 다른 결과가 나오더라도 그 이유를 분석하고 결과를 따라가다 보면 새로운 방향을 발견할 수 있습니다. 저는 이러한 과정이 연구의 가장 흥미로운 부분이라고 생각합니다.

특히 이번 연구는 초기 아이디어부터 기전 규명과 신약 후보물질 개발까지 연구 전반을 주도적으로 이끌어갈 수 있었다는 점에서 개인적으로 더욱 의미가 큽니다. 기초적인 생물학적 발견이 환자 유래 모델과 동물모델을 거쳐 실제 치료 가능성을 가진 신약개발 전략으로 발전하는 과정을 경험하면서 큰 보람을 느꼈습니다. 앞으로도 논문으로 끝나는 연구가 아니라, 실제 환자들에게 도움이 될 수 있는 치료제로 이어지는 연구를 하고 싶습니다.

5. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

연구를 하면서 개인적으로 느낀 것은 계속해서 좋은 질문을 만들고 예상과 다른 결과가 나왔을 때 그 이유를 끝까지 고민하는 자세가 중요하다는 것입니다. 또한, 최근의 연구는 한 연구자가 모든 것을 해결하기보다는 다양한 분야의 연구진과의 협력을 통해 발전하는 경우가 많기 때문에, 자신의 전문성을 갖추는 동시에 다른 분야를 이해하고 소통하는 능력도 중요하다고 생각합니다. 해외 유학을 생각하시는 분들에게는 낯선 환경에 도전할 수 있는 용기를 가지시라고 말씀드리고 싶습니다. 새로운 환경에서는 예상하지 못한 어려움을 마주할 수도 있지만, 그 과정에서 생각보다 많은 분들의 도움을 받게 되고 새로운 기회도 만나게 됩니다. 두려움 때문에 기회를 놓치기보다는 용기를 가지고 도전해 보시기를 응원합니다.

6. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

앞으로는 이번 연구에서 발견한 CAPRIN1-mediated APP lysosomal degradation의 기전을 더욱 구체적으로 규명하고, 이를 실제 치료제로 발전시키는 연구를 계속하고자 합니다. 또한 APP가 알츠하이머병뿐만 아니라 Down syndrome-associated Alzheimer’s disease (DSAD)에서도 중요한 역할을 하는 만큼, 이번 연구를 Down syndrome으로 확장하여 새로운 치료 가능성을 연구하고자 합니다.

장기적으로는 APP뿐만 아니라 다른 질병 관련 단백질에도 lysosome-targeted molecular glue 전략을 적용하여 TPD의 범위를 확장하고, 기초 연구에서 발견한 새로운 기전을 실제 치료제로 연결하는 translational research를 지속하고 싶습니다.

7. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

이 연구를 함께 이끌어 주시며 새로운 연구 방향을 제시해 주시고, 항상 아낌없는 조언과 지원을 보내주신 Indiana University의 Dr. Hao와 Dr. Bellail께 깊은 감사를 드립니다. 또한 오랜 시간 함께 고민하고 연구해 주신 모든 공동연구자분들께도 감사의 마음을 전합니다.

무엇보다 제가 연구자의 길을 시작할 수 있도록 기회를 주시고, 연구를 대하는 자세와 연구자로서 가져야 할 기준을 만들어 주신 이훈택 교수님께 진심으로 감사드립니다. 지금까지 연구를 이어오는 동안 교수님께 배운 가르침은 제 연구의 중요한 바탕이 되고 있습니다. 그리고 한국에서 함께했던 실험실의 모든 선후배님들께도 감사를 전합니다.

미국에서 연구생활을 시작하던 시절 만나 지금까지 좋은 인연을 이어오고 있는 서울대학교병원 혈액종양내과 신동엽 교수님, 미국에서 연구생활을 하며 오랜 시간 서로 연구에 대해 고민하고 격려해 준 Case Western Reserve University의 김대호 박사님, 항상 즐거운 질문을 나누는 Purdue University의 송권식 박사님, 미국 생활의 시작과 정착을 함께하며 많은 도움을 주시고, 한때는 위아래층에 살며 가족처럼 지내는 길창현 박사님께 특별히 감사드립니다.

마지막으로, 멀리 한국에서 항상 변함없는 사랑과 응원을 보내주시는 부모님께 깊은 감사의 마음을 전하고, 미국 생활에서 많은 어려움과 힘든 시간을 함께 견디며 언제나 곁을 지켜준 아내 예진과 아들 한욱에게 무엇보다 고맙다는 말을 전하고 싶습니다.