1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

본 연구는 나노의약품의 체내 전달과 항종양 효능을 보다 생리적인 조건에서 평가하기 위한 미세유체 기반 약물평가 플랫폼에 관한 연구입니다. 나노의약품은 약물의 용해도, 체내 순환시간, 종양 축적을 개선할 수 있다는 장점이 있지만, 실제 치료 효과는 단순한 세포독성뿐 아니라 체내 약동학, 종양 조직으로의 전달, 입자 크기에 따른 투과성 등 다양한 요소에 의해 결정됩니다. 그러나 기존의 정적 in vitro 평가 모델은 약물을 일정 농도로 처리한 뒤 같은 조건에서 계속 노출시키기 때문에, 실제 생체 내에서 시간에 따라 변하는 약물 농도와 제거 과정을 충분히 반영하기 어렵습니다.

최근에는 동물실험을 줄이기 위한 3R 원칙과 동물대체시험법에 대한 관심이 커지고 있으며, 이에 따라 organ-on-a-chip, tumor-on-a-chip, 3D tumor spheroid와 같은 생체모사 평가 플랫폼의 중요성이 높아지고 있습니다. 본 연구에서는 이러한 흐름에 맞추어, 생체 내 약동학 정보를 미세유체 시스템에 반영하고, 3D tumor spheroid와 membrane-based barrier를 결합한 PE/m-platform을 개발하였습니다. 이를 통해 생체 내 약물 농도 변화와 나노입자 크기에 따른 종양 전달 차이를 하나의 platform 안에서 평가하고자 했습니다.

연구 과정에서 가장 중요했던 부분은 단순히 chip을 만드는 것이 아니라, 실제 in vivo 약동학 profile을 얼마나 정확하게 platform 안에서 재현할 수 있는지를 검증하는 것이었습니다. 초기에는 distribution phase와 elimination phase를 단순히 두 구간으로 나누어 유속을 조절했지만, 실제 in vivo profile과 차이가 컸습니다. 이후 각 시간 구간별 약물 농도 감소를 반영하는 time-segmented flow-controlled model을 도입하면서 in vivo와 더 유사한 농도-시간 profile을 구현할 수 있었습니다. 이 과정이 본 연구의 핵심적인 전환점이었다고 생각합니다.

2. 본 연구의 한계점 및 추가적으로 검증 또는 해결해야 할 과제는?

본 연구에서 개발한 PE/m-platform은 생체 내 약동학과 나노입자 전달을 보다 생리적인 조건에서 평가할 수 있다는 장점이 있지만, 실제 생체 환경을 완전히 재현하는 것은 아닙니다. 특히 본 연구에서 사용한 0.2 μm porous membrane은 나노입자의 크기 의존적 이동을 평가하기 위한 단순화된 barrier로, 실제 종양 혈관처럼 공간적·시간적으로 이질적인 구조를 가지지는 않습니다. 또한 실제 종양 미세환경에 존재하는 endothelial cell, immune cell, stromal cell, extracellular matrix와 같은 다양한 구성 요소가 완전히 반영되어 있지는 않습니다.

따라서 향후에는 혈관내피세포나 기질세포를 포함한 보다 복합적인 tumor microenvironment model로 platform을 확장할 필요가 있습니다. 또한 다양한 암종, 다양한 나노입자 제형, 그리고 다른 약물에 대해서도 플랫폼의 예측성을 검증하는 과정이 필요합니다. 본 연구는 특정 조건에서 PE/m-platform이 in vivo와 유사한 상대적 경향을 반영할 수 있음을 보여준 것이며, 앞으로 더 많은 제형과 질환 모델을 통해 범용성과 재현성을 검증하는 것이 중요한 과제라고 생각합니다.

3. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

본 연구는 충북대학교 약학대학 약제학 연구실에서 신대환 교수님 지도 하에 수행되었습니다. 저희 연구실은 약물전달시스템, 나노입자, 주사형 하이드로겔 등 다양한 제형 기술을 활용하여 난치성 질환 치료를 위한 약물전달 플랫폼을 개발하고 있으며, 생체모사 플랫폼, 동물대체시험법 등을 함께 연구하고 있습니다. 이번 연구는 새로운 플랫폼을 구상하는 과정에서 항암제와 나노입자 기반 약물전달시스템의 체내 거동을 이해하고, 이를 보다 예측성 높은 in vitro 또는 ex vivo 평가 플랫폼으로 구현하는 데 관심을 두고 있습니다.

연구실에서는 약물 제형 설계, 물리화학적 특성 분석, 세포 및 3D tumor spheroid 평가, 동물실험, 약동학 분석, 미세유체 플랫폼 제작 및 검증까지 비교적 폭넓은 실험을 수행하고 있습니다. 이러한 다양한 접근을 통해 단순히 새로운 제형을 개발하는 데 그치지 않고, 제형의 체내 전달과 치료 효과를 보다 정확하게 예측할 수 있는 평가 시스템을 구축하는 것을 목표로 하고 있습니다.

4. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

연구를 하면서 가장 크게 느낀 점은 좋은 결과는 한 번의 실험으로 만들어지는 것이 아니라, 여러 번의 실패와 수정 과정을 거쳐 만들어진다는 점입니다. 이번 연구에서도 처음부터 in vivo 약동학을 잘 재현한 것은 아니었습니다. 유속 조건을 조절하고, 농도 profile을 다시 확인하고, 실제 spheroid가 위치한 lower chamber에서의 약물 노출까지 검증하는 과정을 반복하면서 조금씩 결과가 개선되었습니다.

특히 기존 static in vitro system의 한계를 보완하고, 실제 in vivo 결과와 연결될 수 있는 platform을 만들었다는 점에서 보람을 느꼈습니다. 단순히 세포독성 결과를 보는 것이 아니라, 약물이 체내에서 어떻게 줄어들고, 어떤 조건에서 종양으로 전달되며, 그 결과가 치료 효과로 어떻게 이어지는지를 하나의 시스템 안에서 평가하려고 했다는 점이 의미 있었다고 생각합니다. 또한 이 연구가 동물실험을 줄이기 위한 평가 플랫폼으로 확장될 가능성이 있다는 점에서도 자부심을 느낍니다.

5. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

이 분야는 약학, 생명과학, 공학, 재료과학이 함께 연결되는 융합 연구 분야입니다. 나노의약품을 연구하기 위해서는 제형 설계와 물리화학적 특성 분석뿐 아니라, 세포 실험, 동물실험, 약동학, 통계 분석, 미세유체 시스템에 대한 이해가 모두 필요합니다. 처음에는 배워야 할 것이 많아 어렵게 느껴질 수 있지만, 다양한 지식을 연결할 수 있다는 점이 이 분야의 큰 매력이라고 생각합니다.

후배들에게는 실험 결과 하나하나를 단순히 성공과 실패로만 보지 말고, 왜 그런 결과가 나왔는지 계속 질문하는 태도가 중요하다고 말해주고 싶습니다. 특히 약물전달이나 생체모사 플랫폼 연구에서는 예상과 다른 결과가 자주 나오기 때문에, 그 원인을 찾는 과정에서 연구가 더 깊어지는 경우가 많습니다. 또한 논문을 읽을 때도 결과만 보기보다는, 저자들이 어떤 문제의식에서 실험 시스템을 설계했는지 보는 습관이 도움이 될 것 같습니다.

6. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

앞으로는 PE/m-platform을 보다 다양한 약물과 나노의약품 제형에 적용하여 플랫폼의 범용성과 예측성을 검증하고자 합니다. 특히 입자 크기뿐 아니라 표면 특성, 방출 속도, 고분자 조성 등 다양한 제형 인자가 종양 전달과 치료 효과에 어떤 영향을 미치는지 체계적으로 평가할 수 있는 방향으로 연구를 확장하고 싶습니다.

또한 현재의 platform은 단순화된 membrane-based barrier와 tumor spheroid를 중심으로 구성되어 있기 때문에, 향후에는 혈관내피세포, 기질세포, 면역세포 등을 포함한 보다 복합적인 tumor microenvironment model로 발전시키는 것이 목표입니다. 장기적으로는 초기 약물 평가 단계에서 동물실험 의존도를 줄이면서도 in vivo 결과를 더 잘 예측할 수 있는 동물대체시험 플랫폼으로 발전시키고 싶습니다.

7. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

이번 연구가 완성되기까지 많은 분들의 도움이 있었습니다. 실험 설계부터 데이터 해석, 논문 작성과 revision 과정까지 함께 고민해주신 지도교수님과 공동저자분들께 감사드립니다. 특히 본 연구는 미세유체 플랫폼 제작, 나노입자 제형화, 3D spheroid 평가, in vivo 실험, 약동학 분석이 모두 필요한 연구였기 때문에 여러 사람의 협력이 매우 중요했습니다.

또한 연구 과정에서 얻은 결과가 논문으로 게재되는 것에 그치지 않고, 동물대체시험 플랫폼이나 초기 약물 평가 기술로 확장될 가능성을 갖게 되었다는 점이 매우 의미 있다고 생각합니다. 앞으로도 생체 내 현상을 더 잘 반영할 수 있는 평가 플랫폼을 개발하여, 신약개발 과정에서 보다 예측성 높고 윤리적인 연구 방법을 제시하는 데 기여하고 싶습니다.