1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

뇌에는 혈액뇌장벽이라는 관문이 있습니다. 뇌혈관 내피세포들이 서로 아주 촘촘하게 붙어서 만든 벽인데, 독성물질로부터 뇌를 지켜주는 고마운 방어선이면서 동시에 전신에 투여한 약의 98% 이상을 그냥 돌려보내는 장벽이기도 합니다. 뇌질환 신약 개발이 유독 어려운 이유의 상당 부분이 여기에 있습니다.

저희가 다루는 집속초음파(FUS)는 초음파를 이용해 뇌 특정 부위에 음향 에너지를 모으고, 혈관 내 미세기포의 공동현상(Cavitation)을 유도하여 이 장벽을 일시적으로만 여는 기술입니다. 뇌질환 쪽에서 초음파는 세 갈래로 갈라져 발전했습니다. 고강도로 표적을 태우는 절제 (HIFU), 신경 활성을 켜고 끄는 신경조절(Neuromodulation), 그리고 저희가 하는 미세기포 기반의 혈액뇌장벽 조절과 약물전달입니다. . 2000년대 초에 동물에서 장벽을 가역적으로 열 수 있다는 것이 증명됐고, 2015년 캐나다에서 첫 임상시험이 시작된 뒤로 알츠하이머병, 교모세포종, 파킨슨병, 루게릭병까지 적응증이 빠르게 늘고 있습니다.

최근 집속초음파 분야의 학술적 동향은 단순히 '물리적으로 장벽을 열어 약물을 전달한다'는 과거의 패러다임을 넘어서고 있습니다. 이제는 초음파의 기계적 자극 자체가 뇌 조직의 내인성 미세환경(Endogenous microenvironment)을 어떻게 조절하고 변화시키는지를 규명하는 데 전 세계적인 연구 역량이 집중되고 있습니다. 즉, 외부 약물 투여 없이 초음파 자극 단독으로 유도되는 뇌 신경혈관 단위(Neurovascular unit)의 내인성 환경 조절 및 능동적인 신경 재생 효과에 주목하는 것이죠. 이번 연구 역시 이러한 거대한 흐름의 중심에 서 있습니다.

앞으로 집속초음파는 시술 하나가 아니라 뇌로 가는 관문 자체, 필요할 때 열고 닫을 수 있는 플랫폼으로 이어질 것이라고 봅니다. mRNA-지질나노입자나 AAV, 항체처럼 덩치가 커서 뇌에 들어가지 못하던 치료제가 늘어날수록, 이것들을 원하는 자리에 정확히 내려놓는 물리적 기술의 가치는 오히려 올라갑니다. 게다가 이번 연구처럼 초음파 자체가 뇌 안에서 재생 반응을 일으킨다는 사실이 하나둘 밝혀지면, 전달 기술과 치료 기술을 굳이 나눌 이유도 점점 없어질 것 같습니다.

사실 이 논문은 7년 전에 던져놓고 답하지 못한 질문에서 시작됐습니다. 2019년에 저희가 치매 동물모델에서 초음파로 BBB를 열면 약물 없이도 해마 신경발생과 인지기능이 개선된다는 현상을 관찰해 논문으로 게재할 수 있었습니다. 하지만 학회에서 발표를 할 때마다 꼬리표처럼 따라붙는 질문이 있었습니다. "물리적 자극만으로 도대체 '왜' 뇌가 좋아진 것인가?" 현상은 명확히 관찰했지만 그 원인을 몰랐기에, 당시엔 명확하게 답할 수가 없었습니다.

그 대답 없는 미해결 과제를 가슴에 품고 지내던 중, 어느 학회장에서 박사과정 시절 직속 선배이자 동료인 최보영 교수님(공동 제1저자)과 만나 연구에 대한 고민을 깊게 나누게 되었습니다. 최 교수님께서는 뇌의 내재적 미세환경, 그중에서도 '아연(Zinc)' 신호와의 연관성이라는 결정적인 통찰을 제시해 주셨습니다. 이 대화를 기점으로 두 분야의 융합 연구가 본격적으로 막을 올렸습니다. 초음파를 받는 뇌 내부의 생물학적 변수, 즉 시냅스 소포체 내 '아연'의 가용성이 내인성 환경 변화를 일으키는 진짜 스위치라는 가설을 세우고 다시 실험대에 섰습니다. 그 결과, 세포 외 아연을 킬레이터(CaEDTA)로 급성 제거하거나 아연 수송체가 아예 없는 ZnT3 결손 생쥐에 초음파를 조사하자 신경생성 증가 반응이 완전히 사라지는 것을 확인했습니다. 단순히 물리적 통로를 여는 줄만 알았던 초음파가, 실은 뇌가 원래 가지고 있던 아연 매개 재생 기전을 정교하게 자극하여 뇌 환경을 변화시키고 있었다는 사실을 증명한 그 순간이 제 연구 인생에서 가장 짜릿했던 기억입니다.

2. 본 연구의 한계점 및 추가적으로 검증 또는 해결해야 할 과제는?

의공학적 기술을 설계한 연구자로서, 공동 제1저자인 최보영 교수님께서 짚어주신 생물학적 한계에 전적으로 공감하며 임상 번역의 시선을 더해 몇 가지 후속 과제를 말씀드리고 싶습니다.

첫째, '아연의 정확한 기원'을 밝히는 일입니다. 초음파로 혈액뇌장벽(BBB)을 일시적으로 열었기 때문에, 자극 후 관찰된 아연이 혈액에서 유입된 것인지 아니면 시냅스 소포에서 방출된 내인성 아연인지 현재의 킬레이터(CaEDTA) 실험만으로는 명확히 구분하기 어렵습니다. 또한 전신 ZnT3 결손 생쥐의 경우 태어날 때부터 아연이 결핍되어 있어 발달 과정의 보상 작용이 개입했을 가능성도 배제할 수 없습니다. 향후 세포 특이적 조건부 결손 모델과 시간분해 아연 이미징을 도입하여 아연의 이동 경로를 정밀하게 추적해야 합니다.

둘째, 물리적 자극이 생명 현상으로 바뀌는 '역학적 중개(Mechanotransduction)'의 구체적 연결고리입니다. 이번 연구에서 초음파 자극에 반응하는 유력한 후보 분자로 Piezo1, ZIP-3, BDNF를 확인했지만, 이는 단백질 발현 변화를 확인한 수준입니다. 초음파와 미세기포가 만드는 물리적 진동이 실제로 어떻게 Piezo1 채널을 열어 세포 내 칼슘 유입을 유도하는지, 그리고 이 기계적 스트레스를 가장 먼저 감지하는 타깃이 신경세포인지, 혈관세포인지, 혹은 성상교세포인지를 기능적으로 입증하는 과정이 필요합니다. 단일세포 전사체 분석(scRNA-seq)이나 공간전사체 분석을 접목한다면 뇌 미세환경 내 다양한 세포들이 초음파에 어떻게 다르게 반응하는지 해상도를 높여 관찰할 수 있을 것입니다.

마지막으로, 임상 번역을 위한 '음향 노출량(Acoustic dose)'의 정량화와 질환 모델에서의 재현입니다. 기계에 입력한 설정값이 아닌, 두개골을 통과해 뇌가 실제로 받은 자극량을 정밀하게 측정하고 표준화해야만 반복적인 초음파 시술의 장기적 안전성과 적절한 음향 조건을 평가할 수 있습니다. 이를 바탕으로, 아연 항상성이 이미 무너져 있는 알츠하이머병이나 노화, 외상성 뇌손상 모델에서도 이 초음파 유도 재생 기전이 온전히 재현되는지 확인하는 것이 저희 팀의 다음 과제입니다.

3. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

이번 연구는 결코 한 기관의 역량만으로는 도달할 수 없는 다기관·다학제 융합연구의 결정체입니다.

제가 소속된 케이메디허브(대구경북첨단의료산업진흥재단)는 의료기기 설계 및 시제품 제작부터 전임상 유효성 평가와 인허가 지원까지 전주기를 원스톱으로 지원하는 국책 인프라입니다. 저는 이곳에서 집속초음파 의료기기를 활용하여 약물전달 및 내인성 신경줄기세포 조절 연구를 수행하며, 초음파 공학 기술을 임상 현장으로 중개하는 가교 역할을 하고 있습니다.

이러한 저희의 중개연구 인프라에, 국내 집속초음파 전임상 및 임상 적용의 권위 그룹인 연세대학교 의과대학 신경외과학교실 (장원석 교수님 연구팀)의 초음파 표적화 및 뇌혈관장벽 조절 영상 기술이 더해졌습니다. 여기에 뇌 손상과 아연 항상성, 그리고 성체 신경생성 분야에서 오랜 축적을 가진 한림대학교 의과대학 생리학교실(서상원 교수님 연구팀) 및 체육과학연구소(최보영 교수님 연구팀)의 생물학적 통찰이 결합되면서 완벽한 퍼즐이 맞춰졌습니다.

이 융합연구의 시작점에는 든든한 동료와의 오랜 인연이 자리하고 있습니다. 공동 제1저자인 최보영 교수님은 저와 같은 체육학과를 졸업한 대학 선배이자, 과거 한림대 의대 생리학교실에서 신경과학의 기초를 함께 닦으며 동고동락해 온 각별한 동료입니다. 제가 연세대 신경외과학교실에서 집속초음파로 박사과정을 밟고 있던 시기, 우연히 각자의 무기가 된 '집속초음파'와 '아연'을 연결해 보자는 아이디어를 나누게 되었고, 그것이 이 거대한 공동연구의 씨앗이 되었습니다.

이처럼 이번 논문은 단순히 기전을 밝힌 하나의 학술적 성과를 넘어, 전혀 다른 강점을 가진 기관들이 만나 공학과 기초 의학의 경계를 허물고 훌륭한 시너지를 이뤄낸 벅찬 기록이라고 생각합니다.

4. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

박사과정부터 박사후연구원, 캐나다 해외 포닥을 거쳐 현재에 이르기까지, 오직 '집속초음파'라는 한 가지 연구 주제만을 12년 동안 놓지 않고 뚝심 있게 파고들었다는 점이 저의 가장 큰 자부심입니다.

2014년 제가 처음 초음파를 접했을 무렵은 이 기술을 국내에서 초창기에 셋업하던 시절이었습니다. 매뉴얼이나 자문을 구할 곳조차 마땅치 않아 맨바닥부터 부딪혀야 했던 막막한 시기였지만, 박사과정 초기 주변의 과분한 도움과 연대가 있었기에 버텨낼 수 있었습니다. 당시 박사 지도교수님이신 장진우 교수님과 장원석 교수님의 든든한 지도 아래, 연구실 후배였던 공찬호 박사, 이지현 박사, 나영철 교수님, 김봉수 박사님과 함께 주말과 휴일도 잊은 채 밤낮으로 실험실에 매달려 초음파 장비와 씨름했던 그 뜨거운 기억이 아직도 생생합니다. 똑같은 음압과 조건에서도 개체마다 반응 편차가 발생해 수개월간 초기 시스템 셋업과 안정화에 엄청난 피땀을 쏟아야 했습니다.

하지만 스승님, 동료들과 함께 뼈깎는 고생을 거치며 기술에 대한 굳건한 확신을 얻었기에, 이후 여러 번 연구 환경이 바뀌는 와중에도 유행하는 다른 주제에 휩쓸리지 않고 묵묵히 이 길을 걸을 수 있었습니다. 한 기술을 깊이 다루다 보니 "열리는가"에서 시작된 질문이 "안전한가", "무엇을 실을 것인가"를 거쳐 "여는 행위 자체가 뇌를 바꾸는가"까지, 기술이 스스로 제게 다음 질문을 건네준다는 것을 배웠습니다. 앞으로도 이 기술이 던져줄 새롭고 낯선 질문들에 기꺼이 부딪히며, 묵묵히 저만의 해답을 찾아가는 연구자가 되겠습니다.

5. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

연구를 시작하는 후배님들께 전공의 경계에 너무 얽매이지 말라는 말씀을 가장 먼저 드리고 싶습니다. 저 역시 학부에서 체육학을 전공한 뒤 생리학 석사와 신경과학 박사를 거쳐, 현재는 국책 기관에서 초음파 의료기기를 다루고 있습니다. 낯선 분야에 적응하는 과정이 쉽지는 않겠지만, 다양한 배경을 가졌다는 것은 다학제 융합 연구에서 오히려 훌륭한 강점이 될 수 있습니다. 열린 마음으로 새로운 지식을 받아들이되, 본인만의 확실한 전문성 하나쯤은 깊이 있게 다져두시길 바랍니다. 진정한 융합 연구는 각자의 확고한 무기를 가진 연구자들이 모여 시너지를 낼 때 비로소 완성되기 때문입니다.

또한 유학이나 해외 포닥을 준비하신다면, 단순히 유행하는 연구 주제를 쫒기보다는 '데이터를 대하는 객관적이고 엄격한 기준'을 배울 수 있는 곳을 추천하고 싶습니다. 저 역시 캐나다에서의 박사후연구원 시절 체득한 데이터 검증 훈련이 지금까지도 훌륭한 자산이 되고 있습니다. 끝으로, 실험 과정에서 예상치 못한 결과나 편차가 나오더라도 너무 쉽게 실망하거나 데이터를 버리지 마셨으면 좋겠습니다. 때로는 그 풀리지 않는 예외적인 결과 속에, 이번 연구의 '아연'처럼 생각지 못한 놀라운 해답이 숨어있을지도 모르니까요. 긴 호흡으로 묵묵히 나아가시기를 응원합니다.

6. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

이번 연구를 통해 집속초음파에 의한 뇌혈관장벽 조절이 단순한 시술을 넘어 무한히 '확장 가능한 플랫폼'이라는 확신을 얻었습니다. 앞으로는 크게 두 가지 방향의 연구 확장과 더불어, 실용화를 위한 산학연 협력을 적극 추진하고자 합니다.

첫째, '다양한 질환 모델'로의 확장입니다. 특정 질환에 국한되지 않고, 알츠하이머병이나 외상성 뇌손상 등 아연 항상성이 무너져 있거나 약물 전달이 극히 제한적인 여러 난치성 뇌신경질환 모델을 적용하여, 질환별 초음파 유도 재생 반응의 차이를 면밀히 검증할 계획입니다.

둘째, '다양한 치료제 전달 플랫폼'으로의 확장입니다. 혈액뇌장벽이 열리는 시공간적 창(Window)에 맞춰, 기존의 저분자 화합물뿐만 아니라 항체, mRNA, LNP 등 크기와 기전이 전혀 다른 차세대 치료제들을 뇌 심부로 가장 효율적으로 진입시키는 정량적 전달 지도를 구축하고자 합니다. 더불어 뇌 영역의 특정 단백질을 혈액으로 빼내어 진단하는 소노바이옵시(Sonobiopsy) 시스템도 고도화할 예정입니다.

마지막 셋째는 제약 및 의료기기 산업계와의 '산학연 공동연구' 추진입니다. 이러한 기술이 실험실의 논문에만 머물지 않고 실제 임상으로 나아가려면 기초연구, 혁신 신약, 의료기기 개발이 톱니바퀴처럼 맞물려야 합니다. 이는 제가 소속된 케이메디허브의 핵심 설립 취지이기도 합니다. 향후 차세대 치료제를 개발하는 다양한 제약회사, 그리고 정밀 초음파 시스템을 구축하는 의료기기 회사들과의 긴밀한 산학연 공동연구를 적극적으로 열어갈 생각입니다.

궁극적으로는 인공지능을 결합해 환자별 자극량을 정확히 예측하는 맞춤형 폐회로 시스템을 완성하고, 우리 재단의 전주기 지원 인프라를 바탕으로 이 기술들이 실제 인허가와 임상 현장으로 진입하도록 이끄는 것이 제 장기적인 목표입니다.

7. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

이번 연구는 결코 저 혼자만의 고군분투로 이뤄진 것이 아닙니다. 연구의 뼈대를 단단하게 세워주신 한림대학교 서상원 교수님, 집속초음파 중개연구의 흔들림 없는 기준을 잡아주신 연세대학교 장원석 교수님, 그리고 긴 시간 완벽한 호흡으로 헌신해 주신 공동 제1저자 한림대학교 최보영 교수님께 깊은 감사를 드립니다. 아울러 실험 수행부터 결과 분석과 해석까지 동고동락해 주신 홍대기, 박민규, 정영수 박사님께도 든든했다는 인사를 전합니다. 특히, 대학원 시절부터 땀 흘리며 함께 밤을 지새운 아끼는 후배이자, 현재 워싱턴 대학교 세인트루이스(WashU)에서 박사후연구원으로 훌륭하게 활약하고 있는 공찬호 박사에게 이 자리를 빌려 각별한 고마움을 전하고 싶습니다.

제가 지금 이 자리에 있기까지 길을 열어주신 여러 스승님이 계십니다. 체육학도였던 저를 주저 없이 연구실로 받아주시고 뇌-기계 접속(BMI)과 전기생리학의 세계로 이끌어주신 한림대 신형철 교수님, 그리고 국내 집속초음파 연구의 험난한 길을 개척해 주신 연세대 장진우 교수님께 깊이 감사드립니다. 두 분이 아니었다면 제 연구의 씨앗은 애초에 싹트지조차 못했을 것입니다.

나아가 제게는 학위 과정의 지도교수님과 다름없는 평생의 은사(恩師) 두 분이 더 계십니다. 이번 논문의 교신저자이시며 오랜 시간 변함없는 지지를 보내주신 연세대 장원석 교수님과 한림대 서상원 교수님입니다. 두 분은 제가 흔들릴 때마다 연구의 방향과 잣대를 다시 세워주셨고, 학위가 끝난 이후에도 끊임없이 배움의 길을 열어주셨습니다. 캐나다 토론토대학교 박사후과정 시절 저를 지도해 주신 Isabelle Aubert 교수님께도 깊은 감사를 드립니다. 학문을 향한 뜨거운 열정과 사람을 대하는 따뜻함이 한 사람 안에서 어떻게 공존할 수 있는지를 몸소 보여주신, 참으로 좋은 스승이셨습니다.

끝으로 같은 길을 걷는 연구자분들께 한 가지만 덧붙이고 싶습니다. 초음파는 1940년대부터 의료에 쓰였고, 이를 이용해 뇌혈관장벽을 열 수 있다는 사실도 이미 20년 넘게 알려진 사실입니다. 새로울 것 없어 보이는 이 오래된 기술이 아직도 전혀 새로운 해답을 내놓는 이유는, 기술 자체가 발전해서라기보다 우리가 '던지는 질문'이 바뀌었기 때문이라고 생각합니다. 혹시 실험실에서 익숙한 도구를 쥐고 계시다면, "도구가 낡은 것이 아니라 나의 질문이 낡았을 수 있다"는 말씀을 감히 드리고 싶습니다. 저 역시 현실에 안주하지 않고, 끝없이 새롭고 낯선 질문을 찾아 나서는 연구자가 되겠습니다.

기나긴 연구 여정 동안 묵묵히 제 곁을 지켜주며 가장 큰 버팀목이 되어준 사랑하는 아내, 그리고 늘 변함없는 믿음과 지지를 보내주신 부모님께 진심으로 고맙다는 말을 전합니다. 감사합니다.