1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

당뇨병성 만성 창상 (diabetic chronic wound)은 지속적인 염증, 저산소증, 그리고 대식세포의 M1 (염증성)에서 M2 (재생성) 표현형으로의 전환 실패로 인해 치유가 매우 어려운 대표적인 난치성 질환입니다. 최근에는 이러한 미세환경을 능동적으로 조절할 수 있는 면역조절 생체재료(immunomodulatory biomaterial)와, 환자 맞춤형으로 창상 부위에 직접 조직을 인쇄하는 in situ 3D 바이오프린팅 기술이 결합되며 새로운 치료 패러다임이 열리고 있습니다.

본 연구에서는 zein 기반 산소 발생 미세입자 (zOMP) 와 인간중간엽줄기세포 (hMSC)를 콜로이드 하이드로겔에 담지한 면역조절성 바이오잉크 (Coll-zOMP-hMSC) 를 개발하고, AI 기반 시각유도 로봇 바이오프린팅 플랫폼인 INSIGHT를 통해 당뇨병 마우스 모델의 창상에 직접 적용하였습니다. 이 바이오잉크는 지속적인 산소 방출을 통해 국소 저산소 스트레스를 완화하고, 줄기세포 유래 파라크린 신호와 결합하여 대식세포의 M1-M2 전환을 촉진함으로써 혈관신생, 육아조직 형성, 창상 폐쇄를 가속화한다는 것을 확인했습니다.

저를 포함한 서울대 치과대학 김우진 교수님 연구팀은 해당 연구내에서 공간전사체 (spatial transcriptomics) 데이터 분석과 이를 기반으로 한 면역학적 해석을 담당했습니다. 구체적으로, 10x Genomics Visium CytAssist 플랫폼을 통해 얻은 창상 조직의 공간전사체 데이터를 Seurat 기반으로 정제 (quality control) 및 정규화하고, 주성분분석 (PCA)과 Louvain 클러스터링을 통해 성숙 육아조직 (mature granulation tissue, MGT), 이동성 표피 (migrating epidermis, ME), 육아조직 (granulation tissue, GT), 표피 (epidermis, E)의 4개 주요 조직 구획을 비지도 클러스터링으로 식별하는 파이프라인을 직접 설계 및 수행했습니다. 고밀도 공간전사체로 표현된 각 스팟 (spot)의 세포 유형 주석을 정교화하였고, 가상시간에 기반한 (pseudotime) 궤적 분석과, tradeSeq를 통한 궤적 축 상의 유의 유전자 발현 변화 분석, 그리고 CellChat을 이용한 리간드-수용체 기반 세포간 신호전달 네트워크 추론에 이르는 일련의 분석을 총괄했습니다.

이 분석을 통해, 대조군 (Coll) 에서는 육아조직에서 표피로 향하는 분화 궤적이 우세했던 반면, 면역조절 바이오잉크 (Coll-zOMP-hMSC) 처리군에서는 오히려 성숙 육아조직으로의 분화가 강화되고 이동성 표피-성숙 육아조직 간 세포간 신호전달이 뚜렷하게 증가한다는 것을 발견했습니다. 특히, 대식세포 마커 유전자의 공간적 발현 패턴과 가상시간 궤적을 결합 분석하여, 바이오잉크 처리군에서 M1에서 M2로의 연속적인 대식세포 전환이 육아조직-표피 경계부에 공간적으로 국한되어 나타난다는 것을 규명했고, Il4, Egf, Grn (progranulin) 신호전달 경로가 이 M2 전환과 특이적으로 공동 활성화되어 있음을 확인했습니다. 이는 기존에 개별적으로만 보고되어 온 Il4/Egf의 M2 분극화 기전에, Grn을 매개로 한 상호 보완적 신호축이 특정 조직 구획에서 공간적으로 공동 작동한다는 새로운 발견으로 이어졌으며, 이 공간전사체 데이터는 in vitro 사이토카인 분석 및 in vivo 면역염색 결과와 상호 교차검증되어 본 논문의 핵심 기전적 근거로 활용되었습니다.

연구 과정에서 가장 기억에 남는 에피소드는, 처음 공간전사체의 특성상 조직 자체가 매우 이질적이고 경계가 불규칙하여 표준적인 클러스터링 파이프라인이 잘 들어맞지 않았던 점입니다. 이를 해결하기 위해 여러 세포 유형 주석 알고리즘의 핵심 결과를 교차 검증하며 반복적으로 파라미터를 조정하였고, 최종적으로는 조직학적 염색 이미지와 전사체 클러스터를 스팟 단위로 대조하며 각 구획의 생물학적 타당성을 하나하나 확인하는 지난한 과정을 거쳤습니다. 이 과정에서 하버드 의과대학 공동연구팀과 활발한 논의를 통해 공동연구를 진행한 경험은, 국제 공동연구에서 서로 다른 배경을 가진 연구자들 간 데이터 해석의 관점 차이를 좁혀가는 것이 얼마나 중요한지 깊이 깨닫게 해준 소중한 경험이었습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

제가 연구활동을 지속하고 있는 기관은 서울대학교 치학연구소로, NGS를 비롯하여 국내외를 통틀어서도 차세대 치의과학 연구를 주도하고 있는 대표적 연구기관입니다. 그리고 서울대학교 치의학과에서 멀티 오믹스를 이용한 다중 유전체 분석 연구 (전사 및 후성 유전체)를 활발히 진행 중 인 김우진 교수님과 덴탈 멀티오믹스 센터 (Dental Multiomics Center)의 전폭적 지원을 받아, 단일 세포를 포함한 첨단 유전체 분석 연구를 활발히 수행하고 있습니다.

특히, 이번 연구는 하버드 의과대학 (Harvard Medical School) 산하 브리검 여성병원 (Brigham and Women's Hospital)의 Su Ryon Shin 교수님 연구팀, 베스 이스라엘 디코니스 메디컬 센터 (Beth Israel Deaconess Medical Center)의 Georgios Theocharidis 교수님 연구팀, 그리고 서울대학교 치의학대학원 김우진 교수님 연구팀이 다년간 긴밀하게 협력하여 완성한 국제 공동연구의 결과물입니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

저는 박사학위부터 생물정보학을 전공하며 현재까지 고형암 유전체, 만성폐쇄성 폐질환, 우울증, 노화, 치주질환 등 총 11개 질병에 대한 30편 이상의 SCIE 논문을 출판하였습니다. 그동안 다양한 질병에 대한 공동연구를 다수 수행해왔지만, 이번 연구처럼 로봇공학, 바이오프린팅, 재료과학, 세포생물학, 그리고 공간전사체 기반 면역학이 유기적으로 결합된 다학제 융합 연구는 처음이었습니다. 특히 제가 담당한 공간전사체 분석 결과가 바이오잉크의 치료 기전을 세포·분자 수준에서 입증하는 핵심 근거로 논문의 주요 논리를 뒷받침했다는 점에서 큰 자부심을 느낍니다. 무엇보다 보람 있었던 것은, 서로 다른 배경 (로봇공학, 재료공학, 분자생물학, 생물정보학)을 가진 연구자들이 각자의 도구로 분석하던 내용이 공통의 시각적·정량적 데이터로 정리해 나가면서 하나의 통합된 스토리로 완성해가는 과정이었습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

제가 몸담고 있는 생물정보학 분야는 앞서 말씀드린 것처럼 대부분의 연구가 협업을 통해 이루어진다는 특성을 갖고 있습니다. 특히 최근에는 공간전사체, 단일세포 분석과 같은 대용량 오믹스 데이터를 다루는 연구가 늘어나면서, 통계·전산 역량뿐 아니라 실험생물학, 면역학, 병리학에 대한 이해가 함께 요구되고 있습니다. 후배 연구자분들께는 본인 전공에 대한 깊이 있는 역량을 쌓는 것은 물론, 서로 다른 전공을 가진 공동연구자와 원활히 소통하고 협업하는 능력을 의식적으로 훈련하시길 권해드리고 싶습니다. 특히, 국제 공동연구에 참여할 기회가 있다면 주저하지 않고 도전해보시길 권합니다. 시차와 언어, 연구 문화의 차이를 넘어 데이터를 공유하고 해석을 조율해 나가는 과정은 쉽지 않지만, 그 과정에서 얻는 시야의 확장은 이후 독립적인 연구자로 성장하는 데 매우 큰 자산이 됩니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

앞으로도 위암, 폐암, 노화 관련 연구와 더불어, 이번 연구를 통해 구축한 공간전사체·다중오믹스 기반 면역 재프로그래밍 분석 역량을 다양한 조직 재생 및 면역질환 연구로 확장해 나가고자 합니다. 올해는 구강 마이크로 바이옴의 다중오믹스 데이터와 딥러닝 알고리즘을 결합한 정밀의료용 중증도 예측 솔루션 개발에 몰두하고 있습니다. 또한, AI 기반 영상유도 정밀 치료 플랫폼과 공간 오믹스 분석을 결합한 환자 맞춤형 치료 반응성 통합 연구 프로그램을 개발하는 것도 중장기적인 목표로 갖고 있습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

한빛사를 통해 다시 한번 저희 연구를 소개할 수 있게 되어 매우 영광입니다. 이번 연구가 있기까지 많은 분들의 도움이 있었습니다.

먼저, 이번 국제 공동연구를 이끌어주신 하버드 의과대학 Su Ryon Shin 교수님과 Georgios Theocharidis 교수님께 깊은 감사를 드립니다. 두 분의 열린 협업 태도와 세심한 피드백 덕분에 서로 다른 배경의 연구자들이 하나의 완성된 결과물을 만들어낼 수 있었습니다. 이번 연구를 열정적으로 주도해주신 공동 1저자 정설하 박사님을 비롯하여, 실험과 분석에 힘써주신 모든 공동저자 선생님들께도 깊은 감사를 전합니다.

그리고 이 연구의 교신저자이자 저에게 늘 좋은 연구 기회를 주시고 인간적으로도 따뜻한 멘토가 되어 주시는 서울대학교 치의학대학원 김우진 교수님께 큰 감사의 말씀을 전하고 싶습니다. 또한, 바쁜 일정 속에서도 연구에 몰두하고 있는 ERASMUS 연구실의 안세환 박사님, 박승과, 문재이, 여문열, 이동규, 우미나, 안예희 학생에게 격려와 고마움을 전합니다. 아울러 변함없는 열정으로 공동연구를 이어가고 있는 순천향대 최윤영 교수님, 서울의대 장태훈 선생님, 아산병원 권호식 박사님께도 이 자리를 빌려 감사의 마음을 전합니다.

끝으로 늘 든든한 응원과 용기를 북돋워 주시는 부모님과 장인 장모님, 물심양면으로 저를 지원해주는 누나와 매형, 처형과 형님, 사랑스러운 조카 예서와 민재, 한결같은 헌신과 희생으로 저를 지지해주는 사랑하는 아내에게 깊은 감사의 마음을 전합니다.