1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

Costimulation은 T 세포의 활성과 분화에 매우 중요한 secondary signaling으로, 대표적으로 CD28 신호가 잘 알려져 있습니다. 반면 이러한 면역반응이 과도하게 활성화되지 않도록 조절하는 immune checkpoint molecule이 존재하며, 대표적으로 CTLA-4가 있습니다. CTLA-4는 활성화된 T 세포 및 조절 T 세포 (Treg)에 발현되어 CD28과 동일한 ligand인 CD80/86에 더 높은 affinity로 결합함으로써 costimulatory signaling을 억제합니다. 이러한 기전을 기반으로 개발된 약물이 CTLA-4 Ig (Abatacept)이며, 현재 류마티스 관절염과 건선성 관절염 치료제로 FDA 승인을 받아 사용되고 있습니다.

하지만 CTLA-4 Ig는 다른 자가면역질환, 특히 다발성경화증 (MS)과 같은 중추신경계 자가면역질환에서는 기대만큼의 치료 효과를 보이지 못했습니다. 명확한 원인은 밝히지 못했지만 그 원인 중 하나로, CTLA-4 Ig에 의한 costimulation 억제에 의해 면역관용 유지에 중요한 조절 T 세포까지 감소시킨다는 점이 제시되어 왔습니다.

본 연구에서는 이러한 조절 T 세포의 감소라는 한계를 극복하기 위해 조절 T 세포의 분화와 유지에 중요한 cytokine 인 IL-2 병용 전략에 주목했습니다. 실제로 병용 투여 시 CTLA-4 Ig 에 의한 effector T 세포의 억제는 유지하면서, IL-2에 의해 조절 T 세포의 분화가 증가되는 효과를 확인하였습니다. 기전적으로, CD28에 의한 costimulation이 있는 환경에서 IL-2에 의해 STAT5 뿐만 아니라 PI3K/STAT3 signaling axis 도 같이 활성화되는 것이 확인되었는데, CTLA-4 Ig 에 의해 STAT3 signaling 이 선택적으로 억제되어 TGF-β/Smad2/3 signaling의 강화가 나타나고, 이에 따라 조절 T 세포의 분화가 증가되는 것이 확인되었습니다. 이러한 signaling의 재조절은 중추신경계 자가면역질환 동물 모델인 EAE (experimental autoimmune encephalomyelitis) 에서 실제 치료 효과 향상으로 이어졌으며, 다발성경화증 환자 유래 T 세포에서도 유사한 조절 T 세포 증가 및 effector T 세포 억제 효과가 재현되는 것을 확인했습니다. 본 연구는 costimulation blockade와 IL-2 병용이 중추신경계 자가면역질환에서 면역관용 회복을 유도할 수 있는 분자적 근거를 제시하였고, CTLA-4 Ig의 기존 한계를 극복할 수 있는 새로운 병용 치료 가능성을 확인한 점에서 의미가 있다고 생각합니다.

개인적으로 가장 기억에 남는 순간은 CTLA-4 Ig와 IL-2 병용 처리에 의해 조절 T 세포가 예상보다 훨씬 강하게 증가하는 현상을 처음 관찰했을 때였습니다. 당시에는 CTLA-4 Ig의 병용 투여 파트너로서, 저희 연구실에서 기존에 개발해오던 CTLA-4 cytoplasmic signaling domain 기반 peptide를 중심으로 연구를 진행하고 있었습니다. 그런데 비교 실험 과정에서 예상과 달리 CTLA-4 Ig와 IL-2를 함께 처리한 조건에서 조절 T 세포 분화가 훨씬 더 강하게 유도되는 현상을 확인하게 되었습니다. 처음에는 단순한 experimental error라고 생각했지만, 동일한 결과가 반복적으로 재현되는 것을 보며 단순한 현상이 아닐 수 있다는 확신을 가지게 되었고, 이것이 이번 연구를 본격적으로 시작하게 된 계기가 되었습니다.

하지만 연구를 진행하던 중 비슷한 방향성의 논문이 비슷한 시기에 발표되면서, 단순한 phenotype observation을 넘어 보다 차별화된 molecular mechanism을 규명하는 것이 중요하다고 판단하게 되었습니다. 이후 다양한 troubleshooting과 반복 검증, 그리고 관련 논문 분석을 지속적으로 진행했지만 쉽게 명확한 답을 얻지는 못했습니다.

그러던 중 cancer signaling 분야의 한 논문에서 STAT3와 관련된 힌트를 얻게 되었고, 이를 바탕으로 추가 실험을 수행했습니다. 그 결과 IL-2 처리에 의해 STAT3 활성이 증가하고, 반대로 CTLA-4 Ig 처리 시에는 STAT5 signaling은 유지되면서도 STAT3 activation만 선택적으로 감소하는 매우 명확한 차이를 확인할 수 있었습니다. 이후 해당 결과가 PI3K/AKT axis 및 TGF-β/Smad2/3 signaling과 연결되면서 전체 기전이 하나의 흐름으로 이어졌고, 그 순간의 희열과 몰입감이 이번 연구 과정에서 가장 인상 깊고 기억에 남는 경험으로 남아 있습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

한양대학교 생명과학과 세포면역학 실험실ㅡ(http://choi.hanyang.ac.kr)은 최제민 교수님의 지도 하에 크게 방관자 T 세포와 미분화 T 세포에 대한 기초 연구 뿐만 아니라 면역 관문 물질 (Immune checkpoint molecule) 및 화합물을 통한 면역 질환 조절 및 기전에 대한 두 가지 방향성에 대한 연구를 활발히 진행하고 있는 실험실입니다. 현재 2명의 박사 후 연구원, 6명의 박사과정 대학원생, 1명의 석사 과정 대학원생, 1명의 연구원 선생님으로 구성되어 있으며, 교수님의 열정적인 지도 하에 활발한 연구를 이어가고 있는 실험실 입니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

연구를 수행하면서 가장 크게 느끼는 점은, 하나의 가설이 설득력을 갖기 위해서는 다양한 방향에서의 반복적인 검증과 충분한 근거의 축적이 반드시 필요하다는 점입니다. 예상했던 결과가 나오지 않는 과정 역시 연구의 일부이며, 그 과정 속에서 기존에 보지 못했던 새로운 현상이나 연결고리를 발견하게 되는 경우가 많았습니다.

그렇기 때문에 연구자로서 가장 큰 보람은 단순히 가설을 증명하는 것을 넘어, 기존 교과서적 개념만으로는 설명되지 않았던 새로운 현상에 대한 단서를 발견하고, 이를 하나의 기전으로 연결해 나가는 과정에 있다고 생각합니다. 특히 이번 연구처럼 면역세포의 signaling rewiring과 같은 새로운 조절 기전을 제시할 수 있었다는 점은 개인적으로도 매우 의미 있는 경험이었습니다.

또한 제가 수행한 연구 결과가 실제 자가면역질환 치료 전략으로 확장될 가능성이 있다는 점 역시 연구를 지속하게 만드는 중요한 동기부여가 되고 있습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

저 역시 아직 첫 논문을 투고하며 연구를 배워가는 학생의 입장이기 때문에 조심스럽지만, 연구를 진행하면서 가장 중요하다고 느낀 점은 예상과 다른 결과가 나오더라도 troubleshooting 과 검증의 과정을 두려워하지 않는 자세인 것 같습니다. 연구에서는 가설과 완전히 일치하는 결과만 나오는 경우보다, 오히려 예상하지 못한 결과를 마주하는 경우가 더 많다고 생각합니다. 하지만 그러한 결과 역시 의미 있는 데이터이며, 새로운 방향성을 제시해주는 중요한 단서가 될 수 있습니다.

따라서 원하는 결과가 바로 나오지 않더라도 조급해하기보다는, 주변 동료나 선배 연구자분들과 지속적으로 의견을 나누고 스스로 끊임없이 고민하며 데이터를 해석해 나가는 과정이 중요하다고 생각합니다. 결국 연구는 정답을 빠르게 찾는 과정이라기보다, 반복적인 검증과 고민을 통해 스스로 답에 가까워지는 과정이라고 느끼고 있습니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

현재 이번 연구에서 확인한 기전에 대해 추가적인 검증을 진행하고 있으며, CTLA-4 signaling과 Treg biology를 기반으로 보다 translational한 치료 전략 개발 연구를 이어가고 있습니다. 또한 향후에는 실제 환자 기반 데이터와 animal model을 더욱 연결하여, 자가면역질환에서 immune tolerance를 회복할 수 있는 방향의 연구를 계속 수행하고 싶습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

우선 본 연구가 진행될 수 있도록 아낌없는 지원과 열정적인 지도를 해주신 지도교수님이신 최제민 교수님께 깊은 감사의 말씀을 드립니다. 연구의 방향성과 해석에 대해 끊임없이 고민할 수 있도록 지도해주셨고, 연구자로서의 자세에 대해서도 많은 가르침을 받을 수 있었습니다.

또한 기전 연구를 위해 CD4 T cell 특이적 STAT3 knockout 마우스를 제공해주신 서울대학교 정연석 교수님께 감사드리며, human relevance 검증을 위해 다발성경화증 환자 유래 PBMC를 제공해주시고 연구에 도움을 주신 서울대학교병원 신경과 권영남 교수님과 김성민 교수님께도 진심으로 감사드립니다.

공동 제1저자로서 연구 전반에 걸쳐 많은 조언과 discussion을 함께해주신 김길란 박사님께도 감사드리며, 실험과 연구 과정 전반에서 아낌없이 도움을 주신 세포면역학 연구실 구성원분들께도 감사의 말씀을 드립니다. 여러 분들의 도움과 조언이 있었기에 이번 연구를 논문으로 잘 마무리할 수 있었다고 생각합니다.

마지막으로 연구 과정 내내 변함없는 응원과 지지를 보내주신 부모님께 가장 큰 감사의 마음을 전하고 싶습니다. 논문 투고와 revision 과정 동안 길고 지치는 시간들도 있었지만, 늘 묵묵하게 믿어주시고 응원해주신 덕분에 끝까지 포기하지 않고 연구를 이어갈 수 있었습니다. 지금까지의 모든 과정 뒤에는 부모님의 응원과 지지가 함께 있었다고 생각하며, 앞으로도 더욱 좋은 연구로 보답할 수 있도록 노력하겠습니다.