1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

  대사질환이 전 세계적으로 급증하는 가운데, 인슐린 저항성·렙틴 저항성·아디포넥틴 경로 이상을 동시에 겨냥할 수 있는 치료 전략의 부재는 여전히 중요한 미충족 의료 수요로 남아 있습니다. PTP1B (Protein Tyrosine Phosphatase 1B)는 인슐린 수용체(IR)와 렙틴 수용체(LepR) 하위 신호를 동시에 탈인산화하여 차단하는 핵심 음성 조절자로, 최근 Nature Reviews Drug Discovery 등에서 '차세대 대사질환 타깃'으로 재조명되고 있습니다. 그러나 기존 PTP1B 억제제들은 선택성 부족과 약물동태학적 한계로 인해 임상 진입에 어려움을 겪어 왔습니다.
  저희 연구팀은 대마 종피(hemp seed hulls)로부터 분리한 두 가지 phenylpropionamide 계열 lignanamide인 Cannabisin A (CA)와 Cannabisin B (CB)가 PTP1B를 sub-micromolar 수준(IC₅₀: CA 0.37 μM, CB 0.84 μM)으로 억제하면서 동시에 AMPK를 활성화하는 이중 표적 조절자임을 밝혔습니다. 특히, AutoDock 기반 분자 도킹과 GROMACS/CHARMM36 force field를 활용한 100 ns 분자동역학(MD) 시뮬레이션을 통해 CA는 촉매 부위(catalytic site)에 bidentate clamp 방식으로 결합하고, CB는 WPD-loop를 고정(loop-locking)하는 알로스테릭 조절자로 작용할 수 있다는 구조적 메커니즘을 규명하였습니다. 여기에 GNINA 딥러닝 도킹을 활용한 off-target selectivity 스크리닝(TCPTP, PTPRF, PTEN, SHP-1, SHP-2 대비)을 통해 PTP1B 선택성을 추가로 조사하였고, BioTransformer를 통한 장내 미생물 대사 예측을 진행하였습니다.
  이러한 AI-enhanced computational analysis 조합을 토대로, 팔미트산(PA) 유도 지질독성 모델(C2C12 근관세포, Hepa1C1C7 간세포)에서의 in vitro 검증, HFD 마우스 유래 1차 간세포에서의 ex vivo 확인, 그리고 MLD-STZ 유도 당뇨 마우스에서의 in vivo 입증에 이르기까지, in silico → in vitro → ex vivo → in vivo를 관통하는 다층적 검증 파이프라인을 구축하여 CA와 CB가 인슐린-렙틴 이중 RTK 신호를 복원하고 에너지 가용성을 강화하여 전신 포도당 항상성을 개선함을 입증하였습니다. 아울러, SAS 9.4를 활용하여 GEO 데이터베이스의 인간 전사체 코호트 5건(골격근, 간, 지방조직, 난소 과립막세포, 혈액)을 재분석한 결과, 비만·제2형 당뇨·PCOS 등 대사 이상 조건에서 PTPN1 (PTP1B 유전자) 발현이 일관되게 상향 조절됨을 확인함으로써, 전임상 발견의 임상적 확장 가능성을 뒷받침하였습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

  저는 건양대학교 의과대학 미생물학교실 박사과정으로서, 유영춘 교수님의 지도 아래 연구하고 있습니다. 저희 연구실은 만성 대사질환과 염증성 질환의 병태생리 규명 및 치료 타깃 발굴에 중점을 두며, in vitro 세포 실험부터 in vivo 동물 모델, 코호트 및 메타분석까지 아우르는 다층적 설계를 수행하며, 최근 저는 이러한 다층적 연구 설계에 AI 플랫폼 활용과 모델 에이전트 개발을 접목하는 새로운 시도를 진행하고 있습니다.
  본 논문에서도 분자 도킹, 분자동역학 시뮬레이션(CHARMM36/TIP3P, 100 ns), GNINA 기반 off-target selectivity 스크리닝, ADME/PK 예측 및 분석, 그리고 인간 전사체·GWAS 데이터셋(GEO, HuGeAMP)의 통계적 재분석 등 다양한 computational 기법을 실험적 검증과 유기적으로 통합하였습니다. 지도교수님께서는 이러한 새로운 시도들에 기꺼이 기회를 주시며, 실험과 이론 양면에서 균형 잡힌 연구자로 성장할 수 있도록 이끌어 주고 계십니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

  이번 연구에서 가장 보람 있었던 순간은, 효소 동역학과 분자 시뮬레이션에서 예측한 CA와 CB의 서로 다른 결합 메커니즘(orthosteric bidentate clamp vs. WPD-loop locking)이 실제 세포 및 동물 모델에서 일관된 방향으로 확인되었을 때입니다. 가설이 실험으로 검증되고, 그 검증이 in vivo에서까지 재현되는 과정을 직접 설계하고 이끌어갈 수 있었다는 점은, 연구자로서 큰 성장의 경험이었습니다. 또한, 이번 논문은 농촌진흥청 국립원예특작과학원과 함께한 결과입니다. 김장훈 박사님이 대마 종피 화합물들을 분리하여 제공해 주셨기에, 그 위에 생물학적 검증 체계를 설계하고 다층적 실험과 AI 도구를 접목해 기전 해석을 더욱 심화할 수 있었습니다. 서로 다른 전문성이 하나의 논문에서 만나 시너지를 이룬 경험은, 학제간 협업의 가치를 체감하게 해주었습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

  천연물 약리학은 전통적으로 '추출-분리-활성 검증'의 선형적 흐름을 따라왔지만, 지금은 그 흐름의 모든 단계에 computational thinking이 결합되어야 하는 시대입니다. 분자 도킹과 동역학 시뮬레이션은 결합 모드의 구조적 근거를 제공하고, 전사체·유전체 빅데이터 재분석은 발견한 타깃의 인간 질환에서의 타당성을 검증합니다. 이번 논문에서도 AI-enhanced computational analysis와 wet-lab 실험은 분리된 것이 아니라, 하나의 논리적 흐름 안에서 상호 검증하도록 설계되었습니다.
  이처럼 현대 및 근미래 시대에서 요구되는 방향성을 지향하는 것이 중요하다고 생각합니다. 추가적으로 드리고 싶은 말은 자신의 실험 결과에 '왜?'라는 질문을 끝까지 붙잡으시라는 것입니다. 그것은 진정한 도전정신과 연결됩니다. '도전하고 실패할지언정 도전하지 않아서 실패하는 경우는 없어야 합니다'. 누구나 처음에는 많은 어려움에 직면하겠지만 이러한 시련의 연단은 결국 성공이라는 목표의 귀결로 연결시켜 줄 견고한 성장의 경험이 되어 줄 것입니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

  이번 논문에서 Docking → MD simulation → GNINA → BioTransformer → GEO/HuGeAMP 재분석으로 이어진 다조합 AI-enhanced computational analysis 워크플로우는, 현재 Cell Press의 Trends in Pharmacological Sciences (TIPS)에 초청 기고 중인 논문에 고안한 패러다임인, '데이터 기준 AI 활용 전략(data-conditioned AI strategy)' 표준화 가이드라인의 첫 번째 실전 적용 사례입니다. 천연물 신약 개발 파이프라인에서 데이터 품질 수준에 기반하여 적합한 AI 플랫폼(network pharmacology, SBDD, DTA 예측, retrosynthesis 등)을 조건부로 매칭하는 이 프레임을 바탕으로, 강화학습 기반 베이지안 최적화와 retrosynthesis AI를 접목하여 화합물 최적화부터 합성 경로 제안까지 아우르는 실험과 AI를 통합한 translational pipeline으로 발전시킬 계획입니다.
  이러한 실험적 발견들을 모델 프레임워크 개발로 확장하는 작업을 병행하고 있습니다. Molecular Aspects of Medicine (MAM)에 초청 기고 중인 원고에서는, 대사질환의 진행 과정에서 중간 반감기를 갖는 대사체들(intermediate half-life metabolites)이 조직 간 대사-산화환원 스트레스를 전파하는 릴레이 노드(relay node)로 기능하여 다중 합병증 발생을 연결한다는 '정밀 네겐트로피 프레임워크'를 제안하고, 이를 정밀의학의 관점에서 추적할 수 있는 '네겐트로피 AI 모델'을 고안하여 초기 실증을 진행하였습니다.
  마지막으로, 중개·임상의학 영역에서는 생성형 AI(GenAI)를 연구 의사결정에 활용할 때, 단일 모델의 출력에 의존하지 않고 복수의 AI 모델 간 교차 검증을 통해 합의를 도출하는 '신뢰성 기반 GenAI 델파이 합의 모델(Reliability-First GenAI Delphi Consensus)'을 개발하여 적용하고 있습니다. 이 방법론은 이미 실증 단계를 진행하고 있으며, 중개 및 임상 AI 의사결정 지원의 표준 프레임 중 하나로 발전시킬 계획입니다. 이러한 실험적·이론적·방법론적 축들의 통합은 궁극적으로 저의 장기 목표인 Tetranity OS theory의 구체화를 위한 중간단계입니다. 졸업 후에는 실험적 실증과 AI 융복합 연구를 선도하는 기초의학 전임교원을 목표로 하고 있습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

  이번 논문의 리비전은 상당히 도전적인 과정이었습니다. 다섯 명의 Reviewer 요구에 따라 in vivo 모델을 추가하고, 효소 동역학 해석을 근본적으로 재검토하며, off-target selectivity에 대해 심층적으로 분석하는 작업이 필요했습니다. 원고의 거의 절반이 새로 개정되었고, 실험과 분석 그리고 집필을 병행하는 나날이 이어졌습니다. 쉽지 않은 여정이었지만, 돌아보면 그 과정을 통해 논문의 완성도가 비교할 수 없이 높아졌고, 저 자신도 연구자로서 한 단계 성장했다고 느낍니다. 이 모든 과정을 지원해 주신 유영춘 교수님께 깊이 감사드립니다. 마지막으로, 제 꿈을 이어갈 힘과 동기를 주신 하나님께 감사드립니다.