1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

줄기세포 (Stem cell)는 다양한 세포로 분화하는 분화능 (Differentiation)과 스스로 복제하는 자가재생능(Self-renewal)을 가진 미분화 세포입니다. 그중 배아줄기세포 (Embryonic stem cells, ESCs)는 높은 만능성 (pluripotency)을 가지고 있어 다양한 세포로 분화할 수 있지만, 윤리적 문제와 면역 거부, 종양형성(teratoma formation) 등의 한계가 있습니다. 따라서 줄기세포의 만능성과 분화 능력을 정밀하게 조절할 수 있는 분자적·후성유전학적 기전을 이해하는 것이 중요합니다.

특히 초기 만능성 (Naïve pluripotency)을 유지하기 위한 2i-LIF 장기 배양 조건에서는 유전체 전반의 과도한 DNA 탈메틸화가 발생하여 오히려 분화 잠재력이 저하될 수 있다는 문제가 있습니다. 이에 저희 연구진은 전사체 수준의 변화뿐만 아니라 배양 환경에 따른 Dnmt3L 단백질 자체의 안정성 조절에 주목했습니다.

질량분석을 통해 Dnmt3L의 K238과 K412 잔기의 아세틸화가 단백질의 안정성을 결정하는 중요한 조절 기전임을 밝혀냈습니다. 또한 해당 잔기를 치환한 Dnmt3L 돌연변이가 야생형과 구조적 특성이나 Dnmt3A/3B와의 상호작용에는 큰 차이가 없음을 확인했습니다. 이를 통해 해당 아세틸화가 단백질의 구조나 상호작용보다는 분해 속도를 조절하여 Dnmt3L의 안정성을 결정한다는 것을 규명했습니다.

나아가 이러한 Dnmt3L의 안정성 차이가 줄기세포의 분화 능력에도 직접적인 영향을 미친다는 것을 확인했습니다. 체내외 분화 실험을 통해 Dnmt3L의 안정성이 유지되는 조건에서 신경, 심장, 생식세포 등 다양한 계통으로의 분화가 억제되는 것을 확인하였으며, Dnmt3L의 단백질 안정성이 줄기세포의 분화 운명을 조절하는 중요한 요소임을 제시했습니다.

이번 연구를 통해 줄기세포의 분화 운명이 단백질의 결합 유무를 넘어, 미세한 '아세틸화 스위치와 수명 조절’에 의해 좌우된다는 패러다임을 제시합니다. 이는 향후 줄기세포 치료제의 종양형성 위험을 극복하고, 원하는 세포로의 유도 분화 효율을 극대화하기 위한 후성유전학적 품질 검증 바이오마커 및 안전한 세포 치료제 개발에 활용될 수 있을 것으로 기대합니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

저는 서울아산병원 울산대학교 의과대학 세포유전공학교실에서 신동명 교수님의 지도를 받으며 석사 과정을 수료하였습니다.

저희 연구실에서는 줄기세포의 특성과 기능을 조절하는 새로운 인자를 발굴하고, 이를 기반으로 줄기세포의 치료 효능을 고도화하는 연구를 수행하고 있습니다.

구체적으로는 줄기세포의 전사체(transcriptome)와 DNA 메틸화(DNA methylation), 히스톤 변형 등을 포함한 후성유전체(epigenome)를 통합적으로 분석하여 줄기세포성(stemness)을 조절하는 후성유전인자(epigenetic factor)와 전사인자(transcription factor)를 발굴하고, 이들의 조절 기전을 바탕으로 줄기세포의 증식, 분화 및 기능을 향상시키는 기술을 개발하고 있습니다.

또한 서울아산병원의 조영미 교수님, 김용섭 교수님, 파미셀의 임지선 박사님, 허진범 박사님, 이대목동병원 산하 유로진의 유환열 박사님 등 다양한 분야의 연구자들과 협력하여 줄기세포 기반 세포치료제와 바이오마커(biomarker) 개발, 비임상 유효성 평가 등을 연구 중에 있습니다. 이를 과민성 방광, 저활동성 방광, 간질성 방광염을 비롯해 천식, 이식편대숙주질환 등과 같은 난치성 질환의 새로운 치료 전략으로 확장하고 있습니다.

특히 단일세포 전사체 분석(single-cell transcriptome analysis)과 고해상도 생체 영상(intravital imaging)을 활용하여 줄기세포 치료의 작용기전(mode of action, MOA)을 정밀하게 규명하고 있습니다.

나아가 기존의 마우스 기반 기전 연구를 넘어 인간 유도만능줄기세포(human induced pluripotent stem cells, hiPSCs)를 활용하여 기존 중간엽줄기세포(Mesenchymal stem cells, MSCs)의 한계를 극복할 수 있는 유도만능줄기세포 유래 중간엽줄기세포(hiPSC-derived MSCs, iMSCs)를 개발하고 있으며, CRISPR-Cas9 기반 유전자 편집(genome editing)을 접목해 줄기세포의 기능을 정밀하게 조절하는 연구도 진행하고 있습니다.

이처럼 저희 연구실은 특정 연구 분야에 머무르기보다 줄기세포의 기본적인 분자 기전 연구에서부터 후성유전체 분석, 인간 유도만능줄기세포 기반 세포치료제 개발, 유전자 편집, 단일세포 분석 및 생체 영상에 이르기까지 연구 영역을 지속적으로 확장하고 있습니다. 궁극적으로는 줄기세포의 ‘특성’을 이해하는 데 그치지 않고, 이를 정밀하게 제어하여 실제 난치성 질환의 치료로 연결할 수 있는 원천기술과 임상 적용 가능성이 높은 세포치료 플랫폼을 구축하는 것을 목표로 하고 있습니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

연구를 하면서 한때는 제가 너무 기전 연구에만 치우쳐 있는 것은 아닌가 생각한 적도 있습니다. 하지만 연구를 계속할수록 이러한 기전 연구가 바탕이 되어야 보다 효과적이고 안전한 치료제를 개발할 수 있다는 것을 깨닫게 되었습니다.

저는 연구가 ‘꼬리잡기’와 같다고 생각합니다. 하나의 질문에 대한 답을 찾으면 또 다른 궁금증이 생기고, 그것이 새로운 연구 주제가 되어 다시 답을 찾아가는 과정이 끊임없이 반복됩니다. 이러한 과정에서 하나씩 답을 찾아가는 것이 연구의 매력이라고 생각합니다.

아직은 많이 부족하지만, 언젠가는 제가 수행한 연구가 질병으로 어려움을 겪는 분들의 회복과 더 나은 삶에 조금이나마 도움이 되었으면 합니다. 연구를 통해 이러한 가능성을 만들어갈 수 있다는 점에서 큰 보람과 자부심을 느끼고 있습니다.

이러한 생각과 연구자로서의 시야를 갖게 된 것은 다양한 연구 경험과 소통의 기회를 주신 여러 교수님들과 선후배 연구자들 덕분이라고 생각합니다. 좋은 학교와 훌륭한 연구자들과 함께 연구하며 배우고 성장할 수 있었던 것 또한 큰 행운이었습니다. 마지막으로 이러한 기회를 주시고 연구자로서 성장할 수 있도록 이끌어 주신 지도교수님 신동명 교수님께 다시 한번 진심으로 감사드립니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

현재 저는 석사 학위 과정 중이며, 이후 박사과정에도 진학할 예정입니다. 개인적으로 이 분야에서 가장 중요한 것은 ‘연구’이고, 그 다음은 ‘영어’라고 생각합니다. 관련 서적과 논문 대부분이 영어로 되어 있는 만큼, 진학을 희망하는 후배들은 미리 준비해두면 좋을 것 같습니다.

저는 연구실 인턴으로 시작해 약 5년의 시간을 거쳐 첫 주저자 논문을 출판했습니다. 결코 혼자의 힘으로 이룬 결과는 아니며, 교수님을 비롯한 많은 분들의 도움과 가르침이 있었기에 가능했습니다. 또한 다양한 분야의 지식과 경험을 쌓는 것이 연구자로 성장하는 데 중요하다는 것을 배웠습니다.

저 역시 아직 배워야 할 것이 많고 박사과정이라는 새로운 도전도 앞두고 있습니다. 연구를 하다 보면 실수하거나 뒤처진 것처럼 느껴질 때도 있지만, 그럴수록 포기하지 않고 자신의 길을 꾸준히 걸어가는 것이 중요하다고 생각합니다. 당장은 힘들더라도 꾸준히 노력하다 보면 언젠가는 그동안 뿌린 씨앗을 수확할 때가 올 것이라고 생각합니다. 후배분들도 조급해하지 않고 자신의 속도로 꾸준히 나아가셨으면 좋겠습니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

기존 중간엽줄기세포는 낮은 생체 내 생존율과 대량 배양 과정에서의 기능 저하, 기증자에 따른 치료 효능의 차이 등 여러 한계가 있습니다. 이러한 한계점들을 극복하기 위해 유도만능줄기세포 유래 중간엽줄기세포의 세포주를 확립하고, 이를 기반으로 신경계 질환을 비롯한 다양한 희귀·난치성 질환을 대상으로 유전자 편집 기술을 접목한 차세대 줄기세포 치료제를 개발하고자 합니다. 궁극적으로는 이러한 연구를 통해 환자들의 치료에 실질적인 도움이 될 수 있는 의미 있는 성과를 만들어내는 것이 목표입니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

우선 이 모든 영광을 하나님께 돌립니다.

저의 학업과 연구, 그리고 이번 논문이 출판되기까지 아낌없는 도움과 지지를 보내주신 신동명 교수님께 진심으로 감사드립니다. 연구의 방향을 잡아 주시고 부족한 저를 끝까지 믿어 주시며, 좋은 연구자로서 성장할 수 있도록 아낌없이 지원해 주셔서 감사합니다. 교수님의 연구에 대한 철학과 가르침은 앞으로 제가 연구자로 살아가는 데 큰 자산이 될 것 같습니다.

그리고 특별한 감사의 마음을 전하고 싶은 분이 있습니다. 인턴 시절부터 지금까지 저의 사수로서 실험뿐만 아니라 힘든 순간마다 진심으로 걱정하고 조언해주신 승운 선배에게 감사합니다. 말로 다 표현하기 어렵지만, 때로는 따뜻하게 격려해주시고 때로는 따끔하게 이끌어 주신 덕분에 지금의 제가 이 자리에 있을 수 있었다고 생각합니다. 이 자리를 빌려 다시 한번 진심으로 감사드립니다.

또한, 이번 논문을 함께 준비한 공동 1저자이신 권현구 선생님께 감사드립니다. 모든 부분에서 열심히 해 주셨지만, 특히 genome editing 분야에서 훌륭한 결과를 만들어 주셨습니다. 또한 transcriptome 분석을 비롯한 전반적인 분석을 담당하며 좋은 데이터를 만들어준 현준이, 그리고 바쁜 상황에서도 늘 군말 없이 옆에서 묵묵히 도움을 준 시원이에게도 진심으로 고맙다는 말을 전하고 싶습니다. 이외에도 함께 고민하고 연구하며 힘이 되어준 우리 연구실의 모든 선/후배님들께도 깊은 감사의 마음을 전합니다.

아울러 Dnmt3L 연구와 앞으로의 연구를 위해 많은 도움을 주신 서울아산병원 김경곤 교수님과 김용섭 교수님, 서울대학교 차혁진 교수님, 중앙대학교 문성환 교수님, 건국대학교 이만렬 교수님께도 깊은 감사의 인사를 드립니다.

마지막으로 항상 저를 위해 기도해주시고 묵묵히 응원해주시는 부모님께 감사드립니다. 평소 표현이 서툴고 힘든 내색하지 않는 아들 같은 딸이지만 부모님의 사랑과 헌신을 늘 마음에 새기고 잊지 않겠습니다. 그리고 언제나 누나를 위해 아낌없이 응원하고 힘이 되어주는 제 동생 윤호에게도 고맙다는 말을 전하고 싶습니다.

앞으로 더 성장하여 훌륭한 연구자가 되고, 저와 함께해 주신 모든 분들이 자랑스러워할 수 있는 사람이 되겠습니다. 그동안 정말 감사했고, 앞으로도 잘 부탁드립니다!!!