1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

  본 논문은 최근 새롭게 조명되고 있는 활성화산소에 민감하게 반응하여 기능을 달리하는 high mobility group box 1 (HMGB1)의 세포 내외에서의 역할에 대해 작성한 리뷰 논문입니다. 본 연구실에서는 2006년도에 핵에 존재하고 있는 HMGB1이 TNF-α에 의해 자극을 받으면 nuclear localization signals (NLSs)에 위치하고 있는 6개의 lysine 잔기가 phosphorylation 되고, phosphorylation 된 HMGB1은 nuclear import protein인 karyopherin-α1 (KPA)과의 결합이 억제되어 핵으로 이동하지 못하고 세포 밖으로 분비된다는 사실을 최초로 발견하여 국제 학술지로의 발표를 시작으로 HMGB1에 대한 연구가 시작하였으며 (PMID 17114460), 이후 20여년간 다양한 HMGB1의 새로운 기능에 대해 연구를 수행하여 Autophagy (PMID 33017561), Redox Biology (PMID 31026770, PMID 33461096, PMID 39908862)등 국제 저명 학술지에 약 30여건의 연구결과를 보고하였고, 이러한 내용들과 함께 redox sensitive한 HMGB1의 최신 연구동향을 정리하여 리뷰하였습니다.
  바이러스나 세균 등 병원균이 숙주에 침입하면 숙주 세포는 병원균에 존재하는 인자 pathogen-associated molecular patter (PAMP)등을 인지하여 면역반응을 활성화시키기 위해 danger-associated molecular pattern (DAMP) 등 다양한 세포 내 분자들을 분비하는데, HMGB1은 이러한 DAMP 분자 중 하나입니다. 대부분의 세포에 매우 풍부하게 존재하고 있는 HMGB1은 핵에 존재하면서 nucleosome을 안정화시키고, 전사, 번역, 재조합 등의 역할을 수행하는데, 병원균의 침입 등 다양한 자극이 오면 HMGB1은 post-translational modification 되어 세포 밖으로 분비되어 DAMP로써의 역할을 수행합니다. HMGB1은 3개의 cysteine residue (Cys23, Cys45, Cys106)를 지니고 있는데, Cys23-Cys45의 intramolecular disulfide bond가 형성이 되고 Cys106은 free thiol을 유지하고 있을 때 (Ds-HMGB1) DAMP로의 역할을 수행한다고 알려져 있으며, 3개의 cysteine residue 모두가 free thiol 형태로 유지할 때의 HMGB1 (Re-HMGB1)은 chemokine으로의 역할을 수행한다고 알려져 있습니다. 정상 조건에서 세포 핵에 존재하고 있는 Re-HMGB1은 활성화산소가 증가되는 스트레스 상황이 되면 peroxiredoxin1 (PRDX1)과 PRDX2가 HMGB1의 Cys23 혹은 Cys45에 결합하여 Ds-HMGB1 형태로 유도시키고, 이후 세포 밖으로 분비되어 염증반응을 일으킵니다. 또한, 세포 내 활성화산소가 과도하게 증가될 때 HMGB1의 Cys106은 intermolecular disulfide bond를 형상하여 homo-dimerization 되고 (Di-HMGB1), 핵 내 Di-HMGB1은 산화스트레스에 의한 DNA damage를 보호하여 세포 생존을 유지시켜줍니다. 세포 밖으로 분비된 HMGB1은 LPS나 lipoteichoic acid (LTA)와 같은 PAMPs와 만나게 되면 결합을 하여 self-association 되고, 활성화산소에 의해 Cys106을 매개로 한 Di-HMGB1 되는데, 세포 밖 Di-HMGB1은 염증반응을 유도하는 수용체인 TLR-4나 TLR-2와 매우 강하게 결합하여 염증반응을 강력하게 증가시킵니다. Re-HMGB1과 Ds-HMGB1은 necrosis, necroptosis, autophagy, apoptosis, ferroptosis, pyroptosis 등과 같은 다양한 세포사멸에 의해 세포 밖으로 분비될 뿐 아니라, 분비된 Re-HMGB1과 Ds-HMGB1은 여러가지 작용기전에 관여하여 세포사멸을 증가시키거나 감소시키는 조절자로서의 역할도 수행합니다. 염증성 질환 환자의 혈액이나 객담과 염증질환을 유도한 마우스의 혈액에서도 Re-HMGB1과 Ds-HMGB1은 구분되어 검출되고, 각각의 Re-HMGB1과 Ds-HMGB1은 관련 질환에도 영향을 미칩니다. 따라서, redox sensitive한 HMGB1의 세포 내외 기능에 대한 연구내용의 리뷰는 HMGB1에 의해 유발되는 여러가지 염증성 질환 치료제 개발에 많은 이해와 도움이 될 것으로 기대합니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

  연세대학교 의과대학 미생물학교실은 “감염병으로부터 자유로운 세상을 만들자”라는 슬로건 아래 세균학, 바이러스학, 면역학, 백신개발 등의 연구를 창의적이며 자율적인 분위기에서 수행하고 있습니다. 연구분야로는 1) 세균학 분야의 경우 세계적인 결핵연구센터 및 장내세균 연구소와의 공동연구를 통해 장내 미생물균총과 면역시스템과와 역학관계 및 장내 병원성 미생물 감염 기전 등에 대해 연구를 진행하고 있으며, 2) 바이러스학 분야는 생체방어연구센터 및 면역백신기반기술 연구센터 등과 함께 국가 재난형 전염병 위기대응 연구, microneedle을 사용한 질병 치료제 및 백신 개발, 각종 바이러스 감염 기전, 바이러스에 유래 종양화 기전 등에 대해 연구를 진행하고 있습니다. 3) 면역학 분야는 교실내 면역질환연구소 설립을 통해 선천면역을 비롯한 적응면역 분야까지 모든 분야의 면역에 관련된 연구를 수행하고 있고, 염증으로 비롯한 염증성 질환, 대사성 질환, 퇴행성 뇌신경질환, 항암면역 치료 등에 대한 연구를 수행하고 있습니다. 특히, 우리 실험실(신전수교수)은 병원균 침입에 대해 대응하기 위한 선천면역기전에서 중요한 역할을 수행하는 DAMP 분자 HMGB1에 관한 연구를 수행하고 있으며, 암 발생과정에서의 면역작용과 세포노화와의 연관관계 등에 대해 연구하고 있습니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

  정상 범주를 넘어선 과도한 면역반응 및 만성염증반응은 다양한 질환의 원인이 되기도 하고, 질병에 의해 결과적으로 발생하는 염증반응 역시 질병을 악화시키기도 합니다. 따라서, 면역학은 질병을 이해하고 치료를 하기 위해서는 기본적으로 이해를 해야 하는 학문입니다. 실제로도 많은 질환의 치료제로 다양한 항체들이 활용되고 있으며, 타깃 분자는 면역기능에 주요하게 관여하고 있는 분자들이 많습니다. HMGB1 역시 염증질환의 치료제로 부각되어 개발되어 왔으며, 상용화 단계로 접근하기 위해 노력하고 있습니다. 이러한 기술적 진전은 시나브로 누적되어 온 HMGB1 기초연구의 결과물일 것입니다. 오랫동안 HMGB1을 연구해 온 연구자의 한 사람으로 HMGB1을 타깃으로 한 물질이 신약으로 개발되어 상용화 되길 희망하고 있으며, 이러한 노력과 관련된 뉴스들을 접할 때 마다 제 연구가 헛되지 않고 있음에 감사하고 있습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

  면역학은 각종 세균 및 바이러스 감염 등에 의해 발생하는 감염병 뿐만 아니라, 류마티스 관절염이나 제1형 당뇨병 등 자가면역에 의한 질환과도 관련되어 있으며, 암세포 증식에도 밀접하게 연결되어 있습니다. 따라서, 면역학의 이해 없이는 각종 질병의 원인을 밝혀 내기가 쉽지 않습니다. 그래서 공부해야 할 양도 방대하고 풀어야 할 과제 또한 많습니다. 하지만 그렇기 때문에 난제를 하나씩 풀어가는 거 자체가 질병 해결의 단초를 제공하는 매우 의미 있는 학문입니다. 인류의 건강한 삶에 일조를 하고 싶으신 분들이라면 면역학에 과감하게 도전하시기 바랍니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

  2010년 연세대학교 미생물학교실에 조인한 후, 염증반응에 중요한 역할을 수행하고 있는 HMGB1을 접하게 되었고, HMGB1의 분비 기전에 관한 연구, HMGB1의 산화 기전, HMGB1의 다이머화와 세포 내외에서의 작용 기전, HMGB1이 세포 사멸에 미치는 영향 등 많은 연구들을 수행해 왔습니다. 이러한 정보들을 바탕으로 HMGB1에 의한 과도한 염증반응을 효과적으로 조절할 수 있는 억제 물질을 개발하거나 발굴하여, 염증성 질환 치료제로의 가능성을 확인해 보고자 합니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

  이 모든 연구성과는 지금까지 동고동락해 왔던 실험실 식구들의 조언과 협력 덕분이라 생각합니다. 또한, 바쁘신 중에도 불철주야 함께 고민해 주시고 해결책을 제시해 주었던 지도교수님 덕분입니다. 연구를 위해 함께 고민해 주셨던 많은 분들께 감사드립니다. 또한, 사랑하는 가족에게도 한없는 감사드립니다.